肺腺鳞癌研究进展与靶向用药肺腺鳞癌吃什么靶向药

肺腺鳞癌在肺癌中较少见，是非小细胞肺癌中的一种特殊类型，肺腺鳞癌约占肺癌的0.4%～4.0%。根据2015年WHO分类，肿瘤必须含有至少10%的腺癌或鳞癌成分时才能被诊断为腺鳞癌。

肺腺鳞癌的诊断通过术前支气管镜刷片或细胞冲洗液等检查时容易造成漏诊、误诊，需结合临床资料、病理特征和免疫组化技术，必要时可行基因检测进一步明确。

有研究显示，由于肺腺鳞癌不是简单的腺癌与鳞癌两种成分的组合，既具有肺腺癌与肺鳞癌的恶性生物学特征，也具有其特殊的临床特点，相比单纯的肺腺癌或肺鳞癌，其恶性程度更高，侵袭性也更强，并且较早地发生淋巴和血行转移，生存率低，预后较差，放疗和化疗效果较差，在治疗上也与其他非小细胞肺癌有差别。

一、肺腺鳞癌概述

在1999年以前，肺腺鳞癌无明确定义，被认为是鳞癌成分和腺癌成分的混合物。1999年WHO(第3版)肺和胸膜肿瘤的组织学分类中首次统一了腺鳞癌的诊断标准：

肺腺鳞癌中鳞癌和腺癌任何一种成分至少占全部肿瘤的10%，并在以后一直沿用此标准，在最新的2015年WHO分类中也未改变，根据两种成分含量不同，分为腺癌为主、鳞癌为主和腺鳞比例相当型3类，其中腺癌或鳞癌为主是指某一成分占全部肿瘤组织的60%以上，腺鳞比例相当为腺癌和鳞癌成分比例接近，均为40%～60%。

在不同国家的研究中，肺腺鳞癌的构成比与WHO报道的差异不大，提示不论国家和地区，肺腺鳞癌是肺癌中较少见的类型。

我国Wang等报道，行手术治疗的2195例肺癌患者，肺腺鳞癌占3.4%。Shiozawa等研究显示，67例肺腺鳞癌患者中，男性48例，女性19例；手术时年龄为45～84岁，中位年龄为70岁，相比肺腺癌或肺鳞癌，肺腺鳞癌在男性和老年人中更常见(P值分别为0.001和0.002)，肺腺鳞癌中吸烟男性少于肺鳞癌(P<0.001)。

二、肺腺鳞癌的起源及病理学特征

对于肺腺鳞癌的起源现仍不清楚，但有许多研究得出相似的结论。Shimoji等根据甲状腺转录因子1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)和p63免疫组化染色结果，将肺腺鳞癌分为4个亚组，分别为TTF-1＋和p63＋(10 /21)、TTF-1-和p63＋(6/21)、TTF-1＋和p63-(3/21)、TTF-1-和p63-(2/21)。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)在每例肺腺鳞癌患者中均有表达，但其在不同的个体中强度变化不同，CEA免疫反应性通常是在鳞状细胞组分中较强，在实体瘤巢的中心更强，特别是在肿瘤坏死区域。

Iwanaga等研究显示，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变在腺癌成分和鳞癌成分中均可见到，表明肺腺癌和鳞癌成分可能来自同一起源，然后分化成不同成分。

Wang等研究显示，所有EGFR突变和K-ras基因突变在腺癌和鳞癌成分中均可见。Vassella等研究显示，基因检测EGFR突变阳性的肺腺鳞癌患者中，相同EGFR突变类型发生在其腺癌成分和鳞癌成分中，提示肺腺鳞癌可能为单克隆源性。

因此，腺癌和腺鳞癌可能起源于未分化腺癌干细胞，能够分化为腺癌，或其中一些已经具有分化为腺状和鳞状细胞成分的潜力。然而，转化成肺腺癌或肺鳞癌的具体机制仍不清楚。

三、肺腺鳞癌的诊断及鉴别诊断

肺腺鳞癌影像学上与其他类型的肺癌较难鉴别，但可从病灶形态、边界和是否形成空洞等特征加以鉴别。大体上以周围型为主，且中央型肺腺鳞癌组织学上以鳞状细胞成分占优势，而周围型肺腺鳞癌组织学上以腺癌成分占优势。

肺腺鳞癌的术前诊断是个难题，通常术前病理(支气管镜、经皮肺穿刺等取活检)会被诊断为腺癌，然而通过术前支气管镜刷片或细胞冲洗液诊断为肺鳞癌。因此，在手术前要诊断肺腺鳞癌有一定困难，一般在手术切除的大体标本行病理检查后可明确诊断。

四、肺腺鳞癌的治疗

1．Ⅰ～Ⅲ期肺腺鳞癌以手术为主的综合治疗：

Maeda等研究显示，淋巴结清扫方式与肺腺鳞癌患者术后的生存时间有关。手术方式大致有下列几类：肺叶切除术、支气管袖式肺叶切除术、全肺切除术和电视胸腔镜辅助胸外科手术等，手术的方式与其他非小细胞肺癌基本相似，术中根据肿瘤位置、肿块大小、浸润和淋巴结转移情况，可采用不同的手术方法。

Shimoji等研究显示，21例肺腺鳞癌患者行不同方式的手术，5年生存率为33%，中位生存时间为39个月，术后3年无复发生存率为56%，其中Ⅰ期患者的3年无复发生存率为69%。

Gawrychowski等研究显示，96例肺腺鳞癌患者行手术切除后，其5、10年生存率分别为25.4%和19.2%，中位生存时间为20个月；肺腺癌患者的5、10年生存率分别为42.5%和39.1%，中位生存时间为28.5个月，差异有统计学意义(P＝0.006)。

ⅠA期肺腺鳞癌患者的5年累计生存率为63.3%，肺腺癌为72.1%(P＝0.330)。综上所述，肺腺鳞癌的手术术式虽与肺腺癌等相似，但其预后更差，手术后患者的生存率得以提高，而手术仍为肺腺鳞癌的首选及主要治疗方法，也是唯一能使患者治愈的方法。因此，早期发现、早期手术是延长肺腺鳞癌患者生存时间的关键。

2．化疗：

对于肺腺鳞癌，手术治疗是其根治手段，对于其术后辅助化疗是否必要，冯振兴等研究显示，102例术后行辅助化疗的Ⅲ期患者中，术后化疗≥4个周期患者(29例)的5年生存率(19.2%)优于1～3个周期(10.0%)和未化疗的患者(3.6%，均P<0.05)，提示辅助化疗能够显著延长Ⅲ期肺腺鳞癌患者术后的生存时间，并至少行4个化疗周期，其辅助化疗方案基本与其他非小细胞肺癌的化疗方案相似。

于甬华等研究显示，各种原因未能行根治切除术、仅行姑息术的23例肺腺鳞癌患者术后行放疗，放疗后19例患者接受全身化疗，结果显示，生存>3年者均为化疗6～8个周期的患者，而未行化疗的4例患者全部发生远处转移。

对于可切除的肺腺鳞癌患者，术后以铂为基础的化疗可以提高患者的生存情况，减少远处转移的风险。对于EGFR突变的患者，培美曲塞及铂类的联合应用似乎可以取得更可观的疗效。

3．靶向治疗

目前，针对EGFR的治疗是NSCLC中应用最广、疗效最确切的驱动基因靶向治疗，尤其是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)，最早用于临床的是吉非替尼。

日本一项报道显示，1例不吸烟的女性肺腺鳞癌患者，在术后采用4个疗程的辅助化疗，6个月后复查发现出现新的转移病灶后，开始口服吉非替尼治疗，并获得19个月的无进展生存时间。

另有研究显示，1例女性肺腺鳞癌患者伴有EGFR激活突变，在二线治疗时应用吉非替尼治疗，获得至少3年的持续疗效。

Song等回顾性分析了接受EGFR-TKI药物治疗的49例肺腺鳞癌患者，其中13例患者达到部分缓解，19例患者为稳定，客观缓解率为26.5%，疾病控制率为65.3%(32/49)，中位无进展生存时间(progression-free survival, PFS)、总生存时间(overall survival, OS)分别为4.3和17.6个月；21例检测EGFR突变的患者中，7例(33.3%)患者EGFR突变(4例为19号外显子，3例为21号外显子上的L858R的突变)，14例患者为EGFR野生型；突变组中，部分缓解5例，疾病稳定1例，疾病进展1例；野生型组的客观反应率为7.1%(1/14)，疾病控制率为42.9%(5/14)；野生型组和突变组的PFS分别为2.1个月和8.7个月(P＝0.013)。

说明EGFR-TKI药物对肺腺鳞癌治疗有效，且对于EGFR基因突变患者的疗效显著优于野生型患者。

针对棘皮动物微管样蛋白4间变淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK)融合基因的治疗对于非小细胞肺癌的疗效是明确的。

Chaft等研究显示，1例58岁肺癌患者经手术切除后，明确诊断为肺腺鳞癌，术后荧光原位杂交检测到ALK融合基因，患者在手术后行辅助化疗，2年后疾病复发，给予口服克唑替尼后，13个月内患者的肺部病灶持续缩小，而淋巴结转移保持稳定，克唑替尼对于肺腺鳞癌治疗是有效的。

因此，对于EML4-ALK基因融合的检测是非常有必要的，但仍需以后的研究来提供克唑替尼等药物在肺腺鳞癌中疗效的数据。对于肺腺鳞癌患者，在临床上可以行EML4-ALK基因检测，对于检测到该基因的患者，可考虑尝试应用克唑替尼进一步治疗。

间质表皮转化因子(cellular-mesenchymal to epithelial transition factor, c-Met)为酪氨酸激酶受体，其异常活化在多种恶性肿瘤(包括肺癌)中发生。对于c-Met及其靶向治疗药物在肺腺鳞癌患者中的应用情况需进一步研究，使肺腺鳞癌患者亦可从中获益。

通过活检病理及术后病理标本可行基因测序，研究已证实的基因有EGFR、K-ras和EML4-ALK等，在临床上，许多肺腺鳞癌患者从靶向治疗中获益。因此，在条件适合的情况下，可以尝试应用相应的靶向药物进行治疗。

五、肺腺鳞癌的预后影响因素

肺腺鳞癌的预后差，患者的生存时间短。Guo等研究显示，中位生存时间为13.6个月，1、3、5年生存率分别为59.9%、36.4%和31.2%。

Filosso等研究显示，肺腺鳞癌患者的5年生存率与单一病理类型ⅢA期肺癌患者相似，超过50%的患者发生远处转移或原位复发，而脑转移更常见；多因素分析显示，无远处转移(P＝0.001)、肿瘤神经浸润(P＝0.01)和肿瘤分期(P＝0.0005)均与患者的预后差有关，且化疗可明显改善患者的预后。系统性淋巴结清扫能显著提高肺腺鳞癌患者的生存时间，且病理分期显著影响其预后。

日本学者回顾分析了114例手术肺腺鳞癌患者的临床资料，多因素分析显示，年龄、性别、术后病理分期、手术方式和辅助化疗均显著影响患者的预后。

Lian等研究显示，CEA、CA12-5水平、T分期、N分期、TNM分期和化疗均为影响患者无病生存时间和OS的独立因素。

小结

综上所述，肺腺鳞癌是区别于肺腺癌和肺鳞癌的特殊类型非小细胞肺癌，其恶性程度更高，预后较差。临床工作中，单纯通过痰脱落细胞、支气管镜小活检及刷片等方法较难诊断，早期手术是延长患者生存时间的关键。

目前，肺腺鳞癌患者行手术后辅助化疗的意识逐步建立，但姑息治疗的具体方案与其他非小细胞肺癌的疗效差异如何，仍需进一步的研究探索，以寻找更加合适的化疗方案。

EGFR、ALK和c-Met等驱动基因及靶向药物的研制为肺腺鳞癌的治疗提供了一个新的选择，为未来改进治疗方案提供机会，并对于适合的潜在人群提供靶向治疗的机会。

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