晚期肝癌患者使用多吉美（索拉非尼）后无效，该怎么办？在哪能买到正品多吉美 PD1怎么使用肝癌能用PD1吗

多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）由德国拜耳制药公司研制成功的一种新型多靶点抗肿瘤药物，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。也就是说它具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。

多吉美（索拉非尼）被批准的路程：

2005年12月：经美国食品药品局（FDA）批准作为治疗晚期肾癌的一线药物上市。

2009年8月：中国国家食品药品监督管理局的批准德国拜耳制药公司的甲苯磺酸索拉非尼片（商品名称：多吉美）正式进入中国肝癌治疗市场，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗。

2007年10月：欧洲药品评价局(EMEA)批准索拉非尼(多吉美)用于治疗肝细胞癌。

2007年11月：美国食品药品局批准多吉美用于治疗不能切除的肝细胞癌。

多吉美对各种地域的肝癌患者都有效

早前，两项重要的国际多中心Ⅲ期临床研究（SHARP和Oriental）为多吉美应用于肝癌的治疗提供了强有力的循证医学证据。该研究入组患者主要针对欧美国家，多吉美首次被证实在晚期肝细胞癌患者中应用可以延长患者的生存时间。之后，在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会年会上，又公布了对亚太地区的Oriental研究结果，多吉美可使亚太地区晚期肝细胞癌患者的生存期延长约47%，显著延长至疾病进展时间：74%，疾病控制率提高1倍。这就说明拜耳多吉美对各种地域的肝癌患者都有效。

肝癌患者使用多吉美耐药怎么办？

肝癌靶向药多吉美（索拉菲尼）进入医保，价格的下降让更多的肝癌患者可以接触到索拉菲尼，这是个大好消息，给了患者加倍的信心抗癌。但大部分（索拉菲尼缓解率2%-3%）患者也面临着一个多吉美无效（原发耐药）或后续耐药（继发耐药）的现实。发表在《The American Journal of GASTROENTEROLOGY》上的一篇报告，详细介绍了一位晚期肝癌患者使用多吉美无效（较差）后，联合治疗病情才得以缓解！

【肝癌案例】

晚期肝癌患者：男，62岁，乙肝-酒精-相关性肝硬化，肝硬化评分C10（10分以上评为C级，预后最差）。因腹部不适入院检查结果显示：AST/ALT=144/10U/L，总胆红素3.1mg/dl，白蛋白2.1g/dl，乙型肝炎病毒DNA浓度测定613份，AFP：871 ng/ml。影像学检查，CT显示肺转移结节，并且在双叶肝脏上都有超过10个肿瘤，肝部肿瘤出现典型增强，最大肿瘤直径为12.2*11cm，位于肝S5-8段。最后诊断结果为：肝细胞癌（HCC），肝癌临床BCLC分期为D期（终末期）。

治疗方案：因为患者患有乙肝，所以最初医生给予患者恩替卡韦治疗乙肝，并使用索拉非尼400mg一日两次治疗肝癌。但是，患者使用索拉菲尼2周后反应较差，AFP从871上升到1400ng/dl。之后，患者使用索拉菲尼联用PD-1抑制剂Keytruda治疗后出现令人惊奇的效果。

用药剂量：肝细胞癌治疗中，虽然通过阻断PD-1通路获得巨大缓解的案例早已报道，但PD-1联合索拉菲尼的临床试验还是非常有限的。医生对患者进行了全面评估，并且得到患者及家属知情同意后，开始使用联合疗法。在第一天使用PD-1抑制剂Keytruda 2mg/kg，索拉非尼200mg一日两次，每三周一个循环。

治疗结果：联合治疗之后患者AFP显著下降，从1400降至7ng/ml。随访CT显示肿瘤显著减少，更让人惊喜的是，后续PET-CT扫描证实完全缓解，没有肿瘤活动。患者的ECOG体能评分从2分（卧床时间一半以上）到0分（健康人），肝硬化评分从C10到A6（6分以下为A级，预后最好）。目前，患者仍维持此方案治疗。但是后期治疗中为了避免肿瘤破裂，从第三个循环开始开始Keytruda用药剂量改为每四周一次。AFP逐渐降到正常，这意味着肿瘤负荷降低，患者的症状也逐渐改善。（具体如下图）：

索拉非尼和Keytruda联合治疗后的AFP变化，联合治疗2个月后，AFP趋于正常

不良反应：无论是靶向药治疗还是免疫治疗，不良反应（副反应）是患者及家属最为担心的。患者出现可耐受的甲沟炎、黏膜炎（由索拉非尼引起），在最初联合治疗的2个月，患者出现的轻微发热、心神不安、食欲较差，这些症状可能与肿瘤坏死有关。

PD-1联合索拉菲尼原理基于索拉非尼的免疫调节作用。在小鼠模型中，索拉非尼减少了免疫抑制性调节T细胞和骨髓源性抑制细胞，并且索拉非尼还下调了效应中T细胞PD-L1的表达从而增强了抗肿瘤免疫反应。PD-1通路抑制为肝细胞癌提供了新的治疗选择。索拉非尼通过免疫调节能够增强PD-1抑制剂杀灭肿瘤的效率。据相关报道称肝细胞癌肿瘤或瘤内炎性细胞的PD-L1表达更加强烈，早期临床试验也验证了Opdivo在不同病因的晚期肝细胞癌治疗中表现出惊人的效果（客观缓解率达到19%）。所以，Keytruda的II期临床试验以及Opdivo对比索拉菲尼的III期临床试验都在进行。我们希望会有好的试验结果，让更多的肝癌患者从中受益！

注：肝癌患者在使用索拉菲尼后，几乎都会面对耐药的情况。除了以上使用索拉菲尼联用PD-1抑制剂Keytruda的治疗方案，还有其他解决索拉非尼耐药的方法：如乐伐替尼、瑞戈非尼、PD-1、乐伐替尼与PD-1联用等。其中，乐伐替尼正在申请批准用于肝癌。瑞戈非尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能阻断肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成，调控肿瘤微环境等作用。也是美国FDA在继多吉美之后，近10年来批准的首款肝癌药物。适用于不能通过手术切除以及使用其它已上市药物治疗无效的晚期胃肠道间质瘤(GIST)；既往曾用基于氟嘧啶，奥沙利铂-和伊立替康化疗等治疗的转移结肠直肠癌(CRC)；多吉美（索拉非尼）治疗失败（耐药）后的肝癌，疗效显著。

温馨提示：任何海外购药都需双方签订合同；仅供患者自用！

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