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丙肝的抗病毒治疗和基因3型治疗
全世界丙型肝炎病毒（HCV）感染患者约7100万人。HCV为黄病毒科的一种单链RNA病毒，是慢性肝病的主要原因。作为一种日益严重的公共卫生威胁，HCV是全球残疾、发病率和死亡率的主要原因之一。每年估计有70万人死于HCV相关并发症（包括肝硬化、肝细胞癌和肝功能衰竭）。许多HCV患者直到出现肝硬化或肝癌症状时才了解到自己的感染情况。据估计，21％的急性感染患者未得到及时诊断，而多达75-85％的患者转变为慢性感染。慢性HCV感染易发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。失代偿性肝硬化和肝细胞癌是与慢性HCV感染相关的最常见死亡原因。
基于基因组序列分析，HCV有七种主要基因型（HCV 1-7），含67种确认的亚型和20种临时亚型。基因型不仅可用于预测对治疗药物的应答，还可预测疾病进展的风险。在聚乙二醇化干扰素治疗时代，基因3型感染的持续病毒学应答率（SVR）最低，被认为是最难治疗的亚型之一。基因3型相对于其他基因型有更高的疾病进展和死亡率。根据单基因型研究的荟萃分析，与其他基因型相比，与基因3型相关的肝纤维化加速进展的比值比为1.52。此外，基因3型感染与肝细胞癌（HCC）发病率较高有关。
流行病学
基因3型占所有HCV感染的20％，是世界上第二常见的HCV基因型，约75％的病例在东亚地区。基因3型占印度所有HCV感染的54-80％，占巴基斯坦所有HCV感染的79％。吸毒者中报告的基因3型感染率较高。基因3型在欧洲也很普遍，占希腊、波兰、丹麦、芬兰和英国所有HCV感染的30％。在美国，基因3型是第二常见的基因型，占所有HCV感染的8-13％。在非洲，基因3型较不普遍，约占其所有HCV感染的9％。
肝细胞癌（HCC）
McMahon等人研究了1080名参与者，结果显示，感染基因3型的个体患肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险增加。另一项研究表明，在调整人口统计学和临床特征后，与基因1型相比，基因3型患者患肝细胞癌的风险高80%。McCombs等人在退伍军人事务（VA）研究中发现，与基因型1相比，基因3型发生肝细胞癌的风险高63％（HR 1.63,95％CI 1.47-1.79;P<0.001）。此外，Ioannou等（2018）报道，在62354例退伍军人患者中，用直接抗病毒药物治疗HCV可使肝癌风险降低71％。上述研究都强调，需要加强HCV的诊断和早期治疗，即使出现肝硬化也是如此。
已获批的直接抗病毒药物
目前，买过FDA批准用于治疗基因3型的直接抗病毒药物（组合）如下：索非布韦（Sofosbuvir、MyHep、索磷布韦、Sovaldi）；达卡他韦（Daclatasvir、MyDekla、达拉他韦、Daklinza）；吉三代（Sofosbuvir+Velpatasvir Epclusa、MyHep All、丙通沙）；glecaprevir和pibrentasvir。
一项ASTRAL-3试验旨在评估sofosbuvir+velpatasvir治疗感染基因3型的患者的安全性和有效性，患者中包含初治患者、经治患者和代偿性肝硬化患者。治疗12周后，sofosbuvir+velpatasvir组的SVR率达到95％（95％CI 92-98％），优于sofosbuvir+利巴韦林组的80％（95％CI 75-85％）（P<0.001）。最常见的副作用是疲劳、头痛、恶心和失眠。
ALLY-3研究纳入初治患者，接受sofosbuvir和达卡他韦组合治疗12周。该直接抗病毒药物组合的SVR为90％，耐受性良好;在肝硬化患者中SVR为58％，在非肝硬化患者中为97％。ALLY-3研究还对经治患者进行了对比，并且报告总体SVR为86％（肝硬化患者为69％，非肝硬化患者为94％）。
Velpatasvir（GS-5816）是一种有效的泛基因型NS5A抑制剂。在ELECTRON-2试验中，对以下剂量的药物组合进行了评估：sofosbuvir+25 mg velpatasvir，sofosbuvir+25 mg velpatasvir+利巴韦林，sofosbuvir+100 mg velpatasvir，sofosbuvir+10 mg velpatasvir+利巴韦林。在既往均为未接受过抗病毒治疗的患者中，各药物组合的SVR分别为100％、88％、96％和100％。在经治患者中也进行了测试，其中非肝硬化患者的SVR分别为85％、95％、100％和100％，肝硬化患者分别为58％、85％、88％和96％。最常见的不良反应是疲劳、头痛和恶心，都与利巴韦林有关。
基于基因组序列分析，HCV有七种主要基因型（HCV 1-7），含67种确认的亚型和20种临时亚型。基因型不仅可用于预测对治疗药物的应答，还可预测疾病进展的风险。在聚乙二醇化干扰素治疗时代，基因3型感染的持续病毒学应答率（SVR）最低，被认为是最难治疗的亚型之一。基因3型相对于其他基因型有更高的疾病进展和死亡率。根据单基因型研究的荟萃分析，与其他基因型相比，与基因3型相关的肝纤维化加速进展的比值比为1.52。此外，基因3型感染与肝细胞癌（HCC）发病率较高有关。
流行病学
基因3型占所有HCV感染的20％，是世界上第二常见的HCV基因型，约75％的病例在东亚地区。基因3型占印度所有HCV感染的54-80％，占巴基斯坦所有HCV感染的79％。吸毒者中报告的基因3型感染率较高。基因3型在欧洲也很普遍，占希腊、波兰、丹麦、芬兰和英国所有HCV感染的30％。在美国，基因3型是第二常见的基因型，占所有HCV感染的8-13％。在非洲，基因3型较不普遍，约占其所有HCV感染的9％。
肝细胞癌（HCC）
McMahon等人研究了1080名参与者，结果显示，感染基因3型的个体患肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险增加。另一项研究表明，在调整人口统计学和临床特征后，与基因1型相比，基因3型患者患肝细胞癌的风险高80%。McCombs等人在退伍军人事务（VA）研究中发现，与基因型1相比，基因3型发生肝细胞癌的风险高63％（HR 1.63,95％CI 1.47-1.79;P<0.001）。此外，Ioannou等（2018）报道，在62354例退伍军人患者中，用直接抗病毒药物治疗HCV可使肝癌风险降低71％。上述研究都强调，需要加强HCV的诊断和早期治疗，即使出现肝硬化也是如此。
已获批的直接抗病毒药物
目前，买过FDA批准用于治疗基因3型的直接抗病毒药物（组合）如下：索非布韦（Sofosbuvir、MyHep、索磷布韦、Sovaldi）；达卡他韦（Daclatasvir、MyDekla、达拉他韦、Daklinza）；吉三代（Sofosbuvir+Velpatasvir Epclusa、MyHep All、丙通沙）；glecaprevir和pibrentasvir。
一项ASTRAL-3试验旨在评估sofosbuvir+velpatasvir治疗感染基因3型的患者的安全性和有效性，患者中包含初治患者、经治患者和代偿性肝硬化患者。治疗12周后，sofosbuvir+velpatasvir组的SVR率达到95％（95％CI 92-98％），优于sofosbuvir+利巴韦林组的80％（95％CI 75-85％）（P<0.001）。最常见的副作用是疲劳、头痛、恶心和失眠。
ALLY-3研究纳入初治患者，接受sofosbuvir和达卡他韦组合治疗12周。该直接抗病毒药物组合的SVR为90％，耐受性良好;在肝硬化患者中SVR为58％，在非肝硬化患者中为97％。ALLY-3研究还对经治患者进行了对比，并且报告总体SVR为86％（肝硬化患者为69％，非肝硬化患者为94％）。
Velpatasvir（GS-5816）是一种有效的泛基因型NS5A抑制剂。在ELECTRON-2试验中，对以下剂量的药物组合进行了评估：sofosbuvir+25 mg velpatasvir，sofosbuvir+25 mg velpatasvir+利巴韦林，sofosbuvir+100 mg velpatasvir，sofosbuvir+10 mg velpatasvir+利巴韦林。在既往均为未接受过抗病毒治疗的患者中，各药物组合的SVR分别为100％、88％、96％和100％。在经治患者中也进行了测试，其中非肝硬化患者的SVR分别为85％、95％、100％和100％，肝硬化患者分别为58％、85％、88％和96％。最常见的不良反应是疲劳、头痛和恶心，都与利巴韦林有关。
Berden等最近进行的一项荟萃分析显示，sofosbuvir+velpatasvir治疗联合利巴韦林时达到最高治疗效果（SVR 99％;95％CI 98-100％），无利巴韦林的SVR为97％（95％CI 95-99）。分析显示，利巴韦林显著增加肝硬化患者的SVR率。也证实了HIV-1和HCV合并感染患者使用该方案的较好治疗效果（SVR 94％）。根据EASL治疗HCV的建议，基因3型单一感染或合并HIV感染的患者应使用sofosbuvir+daclatasvir或sofosbuvir+velpatasvir治疗（初治患者治疗12周）。建议耐药患者延长至24周或联合利巴韦林治疗12周。
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