斯坦福大学肿瘤学教授Ronald Levy博士是这篇Science Translational Medicine论文的通讯作者，他也是癌症免疫疗法的先驱之一。

事实上，这类新型抗癌疗法的种类有很多，其中一些是依赖于刺激全身免疫系统；另一些是通过靶向限制免疫细胞抗癌活性的检查点；还有一些（如近期被批准用于治疗某些类型白血病和淋巴瘤的CAR-T疗法）则需要从患者体内分离出免疫细胞，然后经过基因改造使其能够攻击肿瘤。虽然这些方法中很多都成功了，但它们都有一些缺点，如难以处理的副作用、费用高、漫长的准备或治疗时间等。

Ronald Levy (left) and Idit Sagiv-Barfi led the work on a possible cancer treatment that involves injecting two immune-stimulating agents directly into solid tumors.Steve Fisch

Levy教授说：“所有这些免疫疗法的进步正在改变着医疗实践。我们的方法不同之处是，一次性使用极少量的2种药物，只在肿瘤内部刺激免疫细胞，既绕过了‘鉴定肿瘤特异性免疫靶点’的需要，也不必对免疫系统进行大规模的激活，同时不需要对患者的免疫细胞进行定制。在小鼠中，我们看到了这一疗法令人惊讶的广泛效应，包括肿瘤全部消除。”

究竟是哪两种药物？

具体来说，Levy教授的方法是通过直接注射微克级（microgram amounts）的两种药物到肿瘤部位，从而重新激活癌症特异性T细胞来发挥作用。

与抑制性受体（如CTLA-4、PD-1）的“刹车”功能（作用是抑制T细胞的功能）相反，激活性受体（如CD28、OX40）的作用可比作 “油门”。（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）

其中一种药物是被称为“CpG寡核苷酸”（CpG oligonucleotide）的DNA短链，它与附近其他免疫细胞“携手”，放大了T细胞表面上激活性受体OX40的表达。另一种药物是结合OX40的一种抗体，作用是激活对抗癌细胞的T细胞。

由于这两种药物是直接注射到肿瘤中，因此，只有浸润到肿瘤中的T细胞才会被激活。其中一些激活的T细胞会离开原发肿瘤部位，寻找和摧毁整个身体中的其他肿瘤。

87只小鼠癌症被治愈

研究证实，这一新型免疫疗法在“身体两处被移植了淋巴瘤的实验室小鼠”中表现得非常好：向其中一处肿瘤注射以上2种药物后，不仅使得该处肿瘤消退，另一处未被治疗的肿瘤也同样消退了。利用这种方法，90只小鼠中，有87只癌症被治愈了。虽然之后有3只小鼠癌症复发，但接受第二次治疗后，肿瘤再次消退。

科学家们在患有乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤的小鼠身上也观察到了类似的结果。值得一提的是，经基因改造自发患上乳腺癌的小鼠也对疗法有响应。

Scientists devised a pinpointed immunotherapy regimen that eradicated tumors throughout the body in mice. Credit: Sagiv-Barfi et al., Science Translational Medicine (2018)

随后，研究人员还通过将两种类型的肿瘤同时移植到小鼠身上，进行了特异性调查。论文的第一作者Idit Sagiv-Barfi博士在小鼠的两个部位移植了相同的淋巴瘤癌细胞，并在第三个部位移植了结肠癌细胞系。结果显示，治疗其中一个淋巴瘤部位使得淋巴瘤肿瘤全部消退了，但并没有影响结肠癌细胞的生长。

Levy教授说：“这表示，我们的方法是非常有针对性的。只有共享‘被治疗部位所展示的蛋白靶点’的肿瘤才会受到影响。”

图片来源：斯坦福大学

临床试验正在进行中

总结来说，科学家们认为，局部应用极少量的药物可以作为一种快速且相对便宜的癌症疗法，且这种疗法不太可能会导致全身免疫刺激常常引发的严重副作用。现在，最大的问题是，这一方法能否在人类中同样奏效。

据悉，研究者们正在开展一项相关临床试验，预计招募约15名低级别（low-grade）淋巴瘤患者。如果成功，Levy教授认为，这种疗法可能对许多肿瘤类型都是有用的。

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