靶向抗癌药格列卫与其治疗白血病疗效监测

时间:06-16 作者:福生国际医疗

摘要：Gleevec是抑制致癌的融合蛋白BCR-ABL的一种分子靶向治疗药物，BCR-ABL是一种与慢性髓细胞性白血病（CML）有关的酪氨酸激酶抑制剂。用Gleevec选择性地抑制BCR-ABL活性在治疗CML中显示出很好的效果，特别是在CML慢性期，因此，监测疗效非常重要。现就 Gleevec的研究进展及如何监测其在CML中的疗效作一简单综述。
关键词：格列卫；慢性髓细胞白血病；逆转录聚合酶链反应；荧光原位杂交
中图分类号：R557 文献标识码：A 文章编号：1672-979X(2006)03-0013-03
Targeting anticarcinogen Gleevec and monitoring
its therapeutic effect on leukemia
XIA Hong-ping
(Medical College of Sun Yat-Sen University，Guangzhou 510080, China)
Abstract：Gleevec is a drug for molecular-targeting therapy, which inhibits the oncogenic fusion protein BCR-ABL, one tyrosine kinase involved in the pathogenesis of chronic myelogenous leukemia (CML). Selective inhibition of BCR-ABL activity by Gleevec has demonstrated efficacy in the treatment of CML, particularly in chronic phase. So it is important to monitor the therapeutic effect. This review will briefly describe the progress of Gleevec and the monitoring of the therapeutic effect on CML.
Key words：Gleevec; chronic myelogenous leukemia; reverse transcriptase polymerase chain reaction; fluorescent in situ hybridization
1 靶向抗癌药格列卫(Gleevec)
2001年5月10日美国食品药物管理局（FDA）批准诺华公司（Novartis）的抗肿瘤新药Gleevec TM (原名STI571) 上市，用于治疗慢性髓细胞性白血病（chronic myeloid or myelogenous leukemia，CML），这一重大成就被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻。纽约《时代》杂志将其作为杂志的封面，称Gleevec 开创了应用药物的新时代。Gleevec 是第一个被批准上市的酪氨酸激酶抑制剂。2002年2月，美国FDA又批准Gleevec用于胃肠基质瘤（gastrointestinal stromal tumors， GIST）的治疗。Gleevec (STI571， CGP57148B，imatinib mesylate) 是一种能够特异地抑制酪氨酸激酶的抗癌新药，以2-苯胺嘧啶(2-phenylamino-pyrimidine) 为先导化合，其分子式是C29 H3N7O·CH4SO3，相对分子质量为58 917。通过竞争结合ATP 位点，特异性地阻止酪氨酸激酶受体自身磷酸化，影响细胞信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖[1，2]。
Druker等[3]对最初接受干扰素治疗的83例患者进行了Gleevec的Ⅰ期研究。在54例每天接受300 mg Gleevec治疗的患者中，53例获得完全血液学缓解，51例在中位随访265 d内保持缓解（范围：47～468 d）。通常在初始治疗的 4周内迅速获得完全血液学缓解。在 54例每天接受 300 mg或更高剂量 Gleevec治疗的患者中，29例获得细胞遗传学缓解，其中17例（31%）为主要细胞遗传学缓解。口服制剂的毒性非常小，最常见的表现是1级或2级恶心、肌痛、水肿、疲乏、皮疹或腹泻。3级或4级血小板减少或白细胞减少仅在Gleevec用量为600 mg至1 000 mg时出现。
Ⅰ期试验的阳性结果很快带动了大规模Ⅱ期临床试验，用以评估 Gleevec在慢性期后期CML患者中的疗效。患者每日接受口服标准剂量Gleevec 400 mg的治疗，95%患者取得完全血液学缓解，60%患者取得主要细胞遗传学缓解。中位随访18个月后，95%患者依然存活，而且大多数未发展至晚期阶段。如预期的一样，很少发生3或4级非血液学副作用，其血液学毒性是可控制的，仅有2%的患者因为药物相关副作用停止治疗。
2003 年3月，O’Brien 等[4]的随机试验结果发表在《新英格兰医学杂志》。在1 106例患者中进行大规模的随机试验，随机分配患者分别接受Gleevec（每日 400 mg）和α-干扰素加低剂量阿糖胞苷治疗，对于治疗失败或不能耐受的患者可交叉换组。中位随访19个月，Gleevec组主要细胞遗传学缓解率是 87.1%，而α-干扰素及低剂量阿糖胞苷组为34.7%。估计的完全细胞遗传学缓解率Gleevec组为76.2%，干扰素组为14.5%( P <0.01)。估计未发展至疾病晚期的百分率，Gleevec组为96.7%，干扰素组为91.5%（P<0.01）。除了其明显的有效性，Gleevec 较干扰素联合阿糖胞苷更易耐受。根据此次大规模随机试验的显著统计学意义的资料，干扰素为基础的疗法不再是 CML患者的首选治疗措施。目前还未明确异基因移植是否仍作为首选治疗选择。
最近发表的资料显示了Gleevec一线治疗CML的有效性。M．D．Anderson癌症中心在50例新诊断CML患者中进行的单组试验产生了相似的结果[5]。这50例患者每天接受400 mgGleevec治疗，中位随访9个月后评估疗效。完全血液学缓解率为98%，90%患者获得主要细胞遗传学缓解，72%获得完全细胞遗传学缓解。
2 Gleevec毒性反应的处理
由Gleevec治疗引起的血液学和非血液学毒性的处理，最近的生物化学文献中有详细的描述[6]。对于血液学毒性，3～4级（嗜中性细胞计数<1 000/mm3或血小板计数<50 000/ mm3）需控制用药直到恢复至2级或更好，如在两周内达到2级则恢复原用药剂量，如为3～4级且持续2周以上则减少日剂量至300 mg。3～4级贫血应用促红细胞生成素（EPO）。在加速期，患者可能伴有疾病相关的血细胞减少，此时不必中断或暂停Gleevec的应用。对于非血液学毒性，2级初次暂停用药直至1级或更好，然后恢复至足量。2级复发暂停用药直到1级或更好，然后恢复至300 mg剂量，3～4级暂停用药直到1级或更好，然后恢复至300 mg剂量。
3 Gleevec治疗CML疗效监测
CML疗效监测可用检测染色体核型，荧光原位杂交（FISH），逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）等方法。染色体核型检测用于确证疑似CML的病例，排除或确定可疑的基因遗传性，通过对处于细胞分裂中期的骨髓细胞进行分类和染色体分析，检测是否存在费城染色体以及其他异常染色体[7，8]。FISH用于明确诊断，常规监测细胞水平和检测最小残余病变（MRD），检测样本来于源外周血或骨髓，应用杂交方法分别将荧光标记的bcr和abl基因片段整合到DNA当中，包括未加区分的分裂间期细胞（间期 FISH）和分裂中期细胞（中期FISH，IP-FISH）。在多种FISH有效探针当中，双色、双融合的探针特异性更高，在DNA水平检测是否存在 bcr-abl基因片段。RT-PCR[9]用于确定bcr-abl的断裂位置，检测最小残余病变，尤其用于其他方法未能检测出bcr-abl存在时，应用聚合酶链式反应，逆转录患者RNA，扩增bcr-abl基因片段，检测是否存在bcr-abl的mRNA转录因子。
4 结语
核型分析是用以鉴定极少数bcr-abl阴性的CML患者，它同时也作为一个基准用来评估Ph1阳性患者的疗效反应。在初步核型分析中Ph1阴性患者（10%患者）应进行更为敏感的测试（如RT-PCR或FISH）来检测bcr- abl融合基因。如果患者适合做外周血或骨髓的异基因干细胞移植，而且他们也同意该治疗，则应进行人类白细胞抗原（HLA）检测。大量的随机试验和单组试验清楚地显示Gleevec作为CML的首选治疗缓解率明显优于干扰素治疗，Gleevec对于难治性和不能耐受α-干扰素治疗的患者同样有效。该结果的唯一局限性是缺乏Gleevec的长期随访资料。应用Gleevec的指征和指标在目前的临床试验中将进一步确定，长期疗效也有待进一步明确。但是，很显然Gleevec将在CML的治疗中发挥重要作用[10]。

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