非小细胞肺癌ALK阳性靶向药：克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib、劳拉替尼介绍
时间:04-04
作者:福生国际医疗
针对基因突变的靶向药，肺癌相对其他肿瘤来说，算是比较多的。EGFR突变是非小细胞肺癌中最为常见突变类型。目前临床上用于EGFR突变的靶向药物包括易瑞沙（吉非替尼）、阿法替尼（2992）、奥西替尼（AZD9291）等。“黄金突变”（EGFR19基因突变）的肺癌患者是被大多数人羡慕的，因为意味着这部分患者有更多选择，可以服用副作用较低的一代EGFR-TKI类药物，免去放化疗的痛苦。
如果说“黄金突变”在肺癌晚期患者中较受欢迎，那么“钻石突变”就是令大家又恨又爱的一个突变—ALK基因融合突变。
“钻石突变”也是名副其实，该靶点的靶向药定价都很高，超出很多癌症患者家庭的承受范围。但忽略价格，ALK阳性也是幸运的，一方面因为已经有多种靶向药获批用于治疗该靶点突变的肺癌患者，且疗效并不亚于“黄金突变”对应药物的效果；另一方面幸运的，是在三代ALK抑制剂劳拉替尼（3922）耐药后（如果是存在L1198F导致的耐药），能重新用回一代药克唑替尼，这是其他基因突变都无法实现的有效轮回用药！
针对ALK突变的靶向药物有：一代靶向药克唑替尼，二代靶向药包括色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib（AP26113）以及三代的靶向药物劳拉替尼（3922）等。
一、克唑替尼
克唑替尼是目前唯一一个同时获批用于ALK和ROS-1两个靶点突变的靶向药物。是一种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂。
上市情况：2011年8月，美国FDA正式批准辉瑞的克唑替尼作为ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗药物，也是第一个获得FDA批准的ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗药物。
中国上市情况：2013年，中国FDA也批准克唑替尼用于治疗转移性或局部晚期ALK阳性的非小细胞肺癌。
临床效果：克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%，无进展生存期为8-10个月，相比于化疗显著改善并延长总生存期。
值得注意的是，克唑替尼对脑转移有一定的疗效，但入脑效果并不理想。使用克唑替尼的患者往往在1-2年内出现对克唑替尼的耐药，以中枢神经系统的复发进展较为常见。
不良反应：常见的有皮疹、腹泻、恶心呕吐、食欲不振、肝功能异常等，不良反应严重程度也因个体差异而不同。
二、色瑞替尼
色瑞替尼的活性是克唑替尼的20倍，对于ALK阳性肺癌患者可一线使用，也可在克唑替尼耐药后使用。
上市情况：2014年4月29日，美国FDA批准诺华的色瑞替尼（ceritinib）上市，用于经克唑替尼（crizotinib）治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的治疗。此前，FDA已授予色瑞替尼突破性疗法认定。
中国上市情况：尚未在中国获批上市。
临床效果：最近一项临床3期试验评估了色瑞替尼与以铂为基础的化疗作为ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。数据显示，与以铂为基础的化疗相比，使用色瑞替尼延长了无进展生存期；中位无进展生存期色瑞替尼是16.6个月，化疗是8.1个月。
值得注意的是，细胞水平的研究表明，色瑞替尼对克唑替尼耐药性细胞有明显的抑制作用，其对耐药突变L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y抑制作用明显，但对G1202R和F1174C突变无效。
不良反应：最常见的是恶心、腹泻、呕吐、乏力、转氨酶升高等。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大，很少有人耐受，但是如果撑过去了则可能获益期较长。
三、艾乐替尼
ALK阳性的肺癌患者使用新药艾乐替尼比使用“旧药”克唑替尼效果好很多，无进展生存期25.7个月VS 10.4个月，延长了足足15.3个月！
上市情况：2015年12月，美国FDA批准罗氏的艾乐替尼上市，用于克唑替尼耐药或者副作用不耐受的ALK阳性的肺癌患者，作为二代ALK抑制剂；2017年11月7日，美国FDA批准艾乐替尼用于一线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
中国上市情况：尚未在中国获批上市。
临床效果：根据三期临床试验（代号ALEX）结果，艾乐替尼VS克唑替尼：艾乐替尼组的有效率是82.9%，包括4%的患者肿瘤完全消失；克唑替尼组的有效率75.5%，1%的患者肿瘤完全消失。艾乐替尼组的无进展生存期是25.7个月，克唑替尼组只有10.4个月。
值得注意的是，该项研究发现针对有明确脑部病灶的患者，艾乐替尼的有效率81%，克唑替尼组的有效率只有50%。用药一年之后，艾乐替尼组的脑部进展比例只有9.4%，而克唑替尼组高达41.4%。
不良反应：最常见不良反应(发生率≥20%)是疲乏，便秘，水肿和肌痛等。
四、Brigatinib（AP26113）
一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。
上市情况：2017年4月29日，美国FDA加速批准了武田制药Brigatinib（AP26113）上市。该药属于第二代ALK抑制剂，用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
中国上市情况：尚未在中国获批上市。
临床效果：基于一项双臂的、开放标签的、多中心的Ⅱ期临床试验（ALTA，NCT02094573）：一组为每日口服90毫克的Brigatinib（AP26113），客观缓解率为48%，脑转移患者的客观缓解率为42%，中位无进展时间PFS为9.2个月；另一组为每日口服90毫克的Brigatinib（AP26113）、但是在一周后剂量上升至每日180毫克，客观缓解率为53%，脑转移患者的客观缓解率为67%，中位无进展生存时间PFS为13.8个月。
值得注意的是，180mg剂量组有4个病人达到完全缓解CR，90mg剂量组则有1个病人达到完全缓解CR。180mg剂量组较90mg剂量组的患者，疾病进展或死亡的风险降低45%。
不良反应：最常见的不良反应（>25%）包括恶心、腹泻、疲劳、咳嗽和头痛，最常见的严重不良反应是肺炎。
五、劳拉替尼
劳拉替尼研发代号是Pf-06463922，所以现在还有很多人简称为3922，是新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂。
劳拉替尼在辉瑞看来是ALK靶点的二代靶向药（一代是克唑替尼），但是从整体来看，劳拉替尼又属于三代，因为二代已经被色瑞替尼、艾乐替尼、AP26113这些所占据。
上市情况：尚未获批上市。但是在2017年4月27日，美国FDA授予辉瑞的劳拉替尼Lorlatinib“突破性药物”的称号，用于二线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌。
中国上市情况：尚未在中国获批上市。
临床效果：劳拉替尼I/II期的主要数据：客观缓解率：47%，其中3人完全缓解，22人部分缓解；中位无进展生存期：ALK或ROS1阳性患者群体是12.4个月；
值得注意的是，这其中先前服用过一种ALK靶向药的ALK阳性患者的ORR达到57%，先前服用过至少两种ALK靶向药的ALK阳性患者的ORR达到42%，并且有入脑效果。
不良反应：最常见的有高胆固醇血症（69%）和外周水肿（37%）。
另外，辉瑞针对劳拉替尼Lorlatinib的III期临床CROWN（NCT03052608）也在近期开展。这是一个持续的、开放标签、随机、双臂的研究，主要比较Lorlatinib和克唑替尼（Crizotinib）一线治疗ALK阳性的转移性非小细胞癌患者的疗效。
我们也由衷地期待劳拉替尼以一个喜人的疗效尽快问世！
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