二代ALK抑制剂Alectinib耐药后怎么办?
ALK激酶区的二次突变(主要为L1196M、G1269A和C1156Y)是一代ALK-TKI克唑替尼的常见耐药机制。而第二代的ALK抑制剂能够抑制ALK激酶区的继发性耐药突变，从而克服克唑替尼耐药。
Alectinib是一种强效的选择性二代ALK抑制剂，目前已批准用于克唑替尼治疗后发生进展的ALK阳性NSCLC患者的治疗。然而，Alectinib不可避免也会出现耐药。本研究选取两株ALK阳性细胞株(H2228，EML4-ALK variant 3a/b E6; A20和ABC-11，EML4-ALK variant 3b E6; A20)，构建Alectinib耐药的细胞模型，并阐明其可能的耐药机制，为后续临床治疗提供思路。
1.耐药模型中ALK信号通路失活
成功构建对Alectinib的耐药后的H2228/CHR模型后，发现耐药细胞株中ALK信号通路失活(免疫组化检测ALK蛋白不表达;PCR检测未发现EML4-ALK融合基因;FISH检测ALK无断裂)。
2. IGF-1R和HER3过度活化维持耐药细胞株生长
磷酸化受体酪氨酸激酶试验(Phospho-RTK arrays)发现IGF-1R和HER3磷酸化水平增高，进一步的qRT-PCR和WB证实IGF-1R的上调，而并未发现HER3表达上调。
3. 配体NRG1高表达激活HER3
外源性NRG1处理可以刺激p-HER3和下游p-AKT、p-ERK的表达。而erlotinib可以有效抑制耐药细胞H2228/CHR生长。提示，NRG1和EGFR通过激活HER3，介导H2228/CHR对Alectinib耐药。
4. 同时应用IGF-1R抑制剂(IGF-1R inhibitor)和EGFR抑制剂(erlotinib)可以有效抑制H2228/CHR耐药细胞生长
提示，H2228/CHR细胞不再依赖ALK驱动基因生长，IGF-1R和HER3的激活维持其生长。
1.成功构建对Alectinib的耐药后的ABC-11/CHR模型后，进行ALK激酶区的突变检测，未发现二次突变，ALK蛋白仍表达(不同于H2228/CHR)
Phospho-RTK arrays发现MET受体磷酸化水平增高，进一步的WB证实MET的激活。
2.HGF过表达介导了MET信号通路活化
RT-PCR检测并未发现MET基因扩增，而HGF mRNA水平增高，且耐药细胞株中检测到HGF过表达(耐药前细胞HGF不表达)，细胞外基质游离HGF蛋白亦显著增高。联合应用HGF中和抗体和Alectinib可以有效抑制耐药细胞生长。
3. 单独应用克唑替尼可以有效抑制耐药细胞生长
无论是耐药细胞株还是小鼠成瘤模型，克唑替尼均可有效抑制肿瘤生长。
TKIs的轮回
TKIs的轮回本研究揭示，HGF/MET信号通路的活化可以介导Alectinib的耐药，而多靶点抑制剂克唑替尼又能克服这一耐药，为克唑替尼寻找到新的契机。有意思的是，近日发表在NEJM的ALK阳性病例揭示了ALK抑制剂治疗过程中的耐药演变过程：ALK阳性NSCLC接受三代ALK-TKI(Lorlatinib)治疗后产生新的耐药突变，而一代ALK-TKI(Crizotinib)又可以逆转三代TKI的耐药。这似乎与EGFR突变耐药的故事类似，一代EGFR-TKIs能克服三代EGFR-TKI(Osimertinib，AZD9291)的耐药突变C797S，演绎着TKIs之间轮回的故事。
患者在网上选择海外就医时，一定要警惕陷阱，很多不法分子盯上了患者急病乱投医的心态，低价药、交定金、国内现货等等这些手段都可能是不法分子的圈套！正规的医疗公司都会与患者签订有效的，有法律效益的海外购药合同，患者也可以要求查看公司资质，是否有做海外医疗项目的资质！切勿上当受骗！
温馨提示：任何海外购药都需双方签订合同；需提供患者病例与处方笺，仅供患者自用！
福生国际医疗——乙肝TAF在印度终于上市了！TAF的五大优势乙肝患者必须了解！
福生国际医疗——癌症靶向药该如何选择购买？
福生国际医疗——印度药品为何如此廉价？
福生国际医疗——丙肝终极者吉三代今年五月已在印度正式上市！
福生国际医疗——为什么丙肝患者要选择吉三代？正规的购买流程是怎样的？
福生国际提醒各位朋友：选择海外医疗或是海外代购时，一定要选择有资质的中介机构，了解该机构的营业范围、业务范围等，以免上当受骗，人财两空！
公司联系方式：
电 话：0411-39560650
地 址：大连市沙河口区星海广场星海旺座2306室
微信公众号：hkfs120
联系电话（微信同步）：15042475387
