EGFR基因突变和对应的靶向药物,吉非替尼、阿法替尼、9291如何选择
时间:03-23
作者:福生国际医疗
对于如何解决EGFR耐药的问题，这个应该是对症下药。下图是笔者参考了一些文献、及大咖的文章整理的应对策略。关键的还是首先找出来耐药的原因，有针对性的使用治疗措施。如果是出现了T790M，则应该使用奥希替尼（AZD9291），如何其他突变导致的耐药则需考虑联合用药，或者参加相应的临床试验，寻找机会入组。
奥希替尼（AZD9291）的耐药
奥希替尼是阿斯利康的第三代靶向EGFR-TKI，针对T790M突变导致的耐药有极好的响应率。在两个临床试验中，奥希替尼对于T790M阳性的患者的客观应答率（ORR）分别为57%和61%，2015年11月FDA批准其上市，在美国的治疗费用约合8万人民币一个月，该药还在中国开展临床试验，未获批。不过已经有患者表现出对该药的耐药，经过基因组测序发现，主要的突变位点是EGFR基因上的C797S（见下图）。如果C797S和T790M在不同的染色体上，则称为反式构型，患者可以使用一代和三代EGFR-TKI联合去控制（如特罗凯联合奥希替尼），但是如果患者检测的基因突变显示C797S和T790M在同一染色体上，也就是顺式构型，则目前没有任何靶向药物可以控制，患者可以穿插化疗、抗血管生成的靶向药物，以及适当空窗，等耐药基因丢失后，寄希望之前耐药的靶向药物可以重新复敏。
奥希替尼耐药的原因除了C797S之外，还有c-MET扩增，小细胞肺癌转化，下游KRAS或BRAF基因激活等，具体的处理措施与图5的类似。但目前来看，主要的耐药原因还是出现了C797S突变，需要注意的是只有应用二代基因测序技术才能把C797S和T790M的构型给辨别出来，使用ArmsPCR或者数字PCR是不能把构型判断清楚的。一般出现C797S和T790M顺式构型的患者，建议尽量停止一代和三代的联合，避免给肿瘤施加太大的选择压，后续更加棘手。
关于EAI045的传说
Nature杂志一篇文献表明，在模型老鼠试验里，使用EAI045联合西妥昔单抗（爱必拓）可以控制C797S导致的奥希替尼耐药。该参考文献是我查阅和引用的第十篇参考文献，有兴趣的朋友可以看看。但是除了这篇文献以外，关于EAI045的报道就几乎没有了。而且该文献没有说明C797S和T790M的构型问题，即老鼠身上的C797S与T790M是顺式构型还是反式构型。
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