近年来多发性骨髓瘤领域疾病进展迅速，在刚刚结束的第59届亚特兰大美国血液年会(ASH)期间，共有88篇摘要涉及了百济神州在华销售药品——瑞复美Revlimid®(来那度胺)在多发性骨髓瘤(MM)领域的研究，其中有22篇为口头报告，深度探讨了MM今年的热点方向——维持治疗，并发布了最新研究数据。
以下为具有代表性的研究进展摘要整理：
1. 摘要436 ——Myeloma XI：来那度胺维持治疗对于不同危险分层MM可以改善预后
Myeloma XI是迄今为止最大的维持治疗临床试验，该试验在英国开展100多个医学中心入组新诊断的骨髓瘤患者，然后随机分配给予来那度胺10mg (28天一周期，在第1-21天给药，直到疾病恶化)或者仅仅观察随访(Obs)。对于适用干细胞移植者和不适合干细胞移植有不同的路径。研究以获取无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)作为共同研究终点。采集包括t (4;14)、 t (14;16)、 t (14;20)、del (17p)、gain (1q)等表征高危细胞遗传学变异，以及beta-2微球蛋白(B2M)和乳酸脱氢酶(LDH)等数据。细胞遗传学高危定义为至少存在一项表征高危的细胞遗传学变异，而极度凶险则定义为存在不只一项表征高危的细胞遗传学变异。研究根据国际分期系统(ISS)和改良的国际分期系统(R-ISS)进行评分。
总计1970名患者，1247人适合干细胞移植(年龄中位值61岁)，723人不适合干细胞移植(年龄中位值74岁)，被随机分配接受来那度胺治疗(n=1136)或观察随访(n=834)。各组病人在临床表现和危险特征方面都经过平衡。774名患者获得细胞遗传学数据。本次分析的中位随访时间为28.7个月。
总结：随着随访时间的延长，先前报道过的(治疗)明显降低疾病恶化风险的情况继续存在。这表现在所有病人组(HR 0.46 95%CI [0.40, 0.52]，来那度胺治疗获得PFS中位值为39.1个月，而观察治疗19.9个月，p<0.0001)，适合干细胞移植组(HR 0.47 95%CI [0.39, 0.57], 来那度胺治疗获得的 PFS中位值 60.3个月vs观察组30.1个月, p<0.0001)和不适合干细胞移植组(HR 0.44 95%CI [0.37, 0.53], 来那度胺治疗获得的PFS中位值25.7个月vs观察组11.0 个月, p<0.0001)。
来那度胺带来的明显获益，与诱导治疗的方案无相关性。对于一般标危患者(HR 0.30 95%CI [0.19, 0.48])、高危患者(HR 0.3095%CI [0.17, 0.51])和极高危患者(HR 0.31 95%CI [0.15, 0.66], phet=0. 9339)，来那度胺均能带来获益。此项最大的MM临床试验，再次证明了早期持续使用来那度胺是MM治疗的基础 。
2. 摘要435 ——IFM2009 研究多发性骨髓瘤MRD最终分析结果
在过去的十年MM患者生存显著提高，正是得益于骨髓瘤领域新药层出不穷，联合治疗可以使CR率从个位数提高到80%。因此CR也不再作为临床试验的终点，而是选用更加敏感的方法来监测肿瘤负荷。
IFM2009是第一个以观察RVD+ASCT为方案的研究，开始于2010年，比较3个疗程RVD诱导方案+ASCTVs持续RVD巩固5个cycle，都进入来那度胺10mg/d维持一年, 主要终点是PFS。中位随访44个的数据已经在今年发表在NEJM，看到PFS上前者有显著获益[RVd+ ASCT (50 months) vs RVd (36months )]，而4年OS则无显著差异[RVd + ASCT (81%)vs RVd (82% )] 2017年即将在ASH报道IFM2009的最终分析，采用Immunoglobulingene nextgeneration sequencing定量监测MRD水平(可以进行Ig重排的二代测序，敏感度达到10-6)。
IFM2009试验随机入选了700名患者分配接受RVD(来那度胺+硼替佐米+地塞米松)诱导方案随后进行高剂量马法兰治疗或不进行高剂量马法兰治疗。然后所有病人接受一个为期12个月的来那度胺维持治疗。采用ClonoSeq试剂盒(Adaptive Biotechnologies，Seattle，WA)在维持治疗前和维持治疗后进行微小残余病灶的评估。这一试剂盒能够在1百万个骨髓细胞中发现一个肿瘤细胞的存在。
总结：在269名至少获得非常良好的部分缓解(VGPR)患者中进行了微小残余病灶(MRD)的评估。未达到 VGPR(以上缓解程度)的患者则评估为MRD阳性。
MRD作为新的biomarker评估试验疗效，敏感度越高，能更好预示PFS及OS 。10-6 是理想的截点。
MRD(-)患者PFS有明显获益，因此定义MRD-为低于10-6。中位随访55个月，MRD (-) PFS未达到，MRD (+) PFS：29个月，MRD (-) OS未见显著获益。
高危细胞遗传学：HR获得MRD-预后好于标危MRD+ ，因此，HR患者在治疗中需要再评估。
无论是否移植，达到MRD-预后类似；无论缓解深度如何，持续治疗可以获得持续的疾病控制 。
3. 摘要836——对比硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松vs来那度胺/环磷酰胺/地塞米治疗初次复发的多发性骨髓瘤： III期临床研究的最终结果
硼替佐米(Bort)和来那度胺(Len)目前是多发性骨髓瘤复发后的标准治疗措施。然而，至今为止，还没有一个临床试验对这两个药物之间做对比。我们设计了这个多中心、开放标签的三期临床研究，对硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松和来那度胺/环磷酰胺/地塞米松采用固定疗程设计进行对比。设计硼替佐米和来那度胺与化疗药物的联合，是为了改善疗效，也能保证既往没有大力积极治疗过的患者能够有一个固定疗程的治疗。
研究的主要终点是经过9个周期的治疗后第6周时，获得的非常良好的部分缓解(VGPR)或更好的缓解程度。研究纳入的病人为首次复发的病人，且病灶可以测量。患者可以是已经接受过硼替佐米或来那度胺作为一线治疗药物，但他们必须获得过一年以上至少是部分缓解的病情缓解，而先前接受过硼替佐米或来那度胺维持治疗则作为一项排除标准。入组2011年开始启动，2015年4月截止。入组患者被以1:1的比例分配 接受VCD方案(硼替佐米以1.3 mg/ms 的剂量在第1、8、15、22天皮下注射，地塞米松 20mg第1-2、8-9、15-16、22-23天口服，环磷酰胺500mg/ms 在第1和第8天静脉注射，35天为一个周期) 或 RCD方案(来那度胺15mg第1-21天，地塞米松20mg第1-2、8-9、15-16、22-23天口服，环磷酰胺500mg/ms 在第1和第8天静脉注射，28天为一个周期)治疗。计划进行9个疗程治疗，不安排维持治疗。在每一个周期进行疗效和安全性分析，根据IMWG缓解标准(Durie et al. Leukemia 2006)评估疗效，根据 CTCAE v4.0 评估安全性。
总计纳入157名病人，155人进行了随机化，77人分配接受VCD方案，80人分配接受RCD方案。根据基线时的特征两组进行了很好的均衡。VCD组和RCD组年龄的中位值分别为65岁(年龄跨度41-79岁)和63 岁(年龄跨度 46-76岁)。ISS分期，VCD组和RCD组分别有36和33人I级，20和28人II级，16和15人III级。VCD组vsRCD组先前分别接受过的治疗包括，硼替佐米35 人vs42人，来那度胺7人vs7人，不含硼替佐米和来那度胺的化疗32人vs29人，沙利度胺35人vs31人，自体干细胞移植58人vs63人。研究的主要终点- 在9疗程治疗结束后第6周时，获得VGPR及更佳缓解程度的，在VCD治疗组和RCD治疗组分别为12 人(16%)和16人(20%) (p=0.70)。VCD组和RCD组的无进展生存期(PFS)的中位值分别为 16.3个月(时间跨度13.3 -22.4个月)和20.2 个月(时间跨度 14.7 - 26.8) months (p=0.70)，两组的总生存期(OS)分别为31.1个月和36.2个月(p=0.83)。进行亚组分析发现，VCD组入组时为硼替佐米初治和RCD组 入组时为来那度胺初治的患者，分别获得了20.0个月 (范围跨度12.2 -31.8个月)和 20.2个月(范围跨度12.0-29.9个月)的PFS (p=0.44)以及中位值分别为31.1个月和22.5个月的OS (p=0.72)。VCD组和RCD组在入组时曾经接受过硼替佐米，但来那度胺为初治的患者，分别获得了15.6个月(范围跨度9.9 -22.4个月)和19.5个月(范围跨度 11.1 -28.6个月)的PFS (p=0.35)以及中位值为29.2个月和34.7个月的OS (p=0.62)。不良事件和已经确定的硼替佐米及来那度胺的安全性记录相一致，两组间在III级和IV级毒副作用方面没有明显差异。
总结：这是第一个在初次复发患者中开展的头对头比较固定疗程的硼替佐米和来那度胺的研究。数据来看含有来那度胺的方案在反应率、PFS，OS略优于Bort为基础的方案。但未见统计学意义。NDMM及维持治疗仍有许多待解决问题，目前涉及来那度胺的主要临床研究包括PETHEMA/GEM2012, Myeloma XI , GMMG-MM5, IFM2009, EMN02/HO95, FORTE, EMN01, 我们也期待在未来可以看到更多临床试验数据的更新。
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