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多吉美使用说明书

【商品名称】多吉美

【通用名称】甲苯磺酸索拉非尼片

【英文名称】Sorafenib Tosylate

【成 份】本品主要成份为甲苯磺酸索拉非尼。

【化学名称】4-(4-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐
【化学结构式】

【分 子 式】C21H16CIF3N4O3·C7H8O3S
【分 子 量】637.0

【性 状】

本品为红色圆形片。

【适 应 症】

1、治疗不能手术的晚期肾细胞癌。

2、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益（见[临床试验]项）。建议医生根据患者具体情况综合考虑，选择适宜治疗手段。

【规 格】

0.2g

【用法用量】

推荐剂量推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g（2×0.2g）、每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

服用方法口服，以一杯温开水吞服。治疗时间应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

剂量调整及特殊使用说明对疑似不良反应的处理包括暂停或减少索拉非尼用量，如必需，索拉非尼的用量减为每日一次，每次0.4g（2×0.2g）。

剂量调整及特殊使用说明
表一列出了根据皮肤毒性做相应的剂量调整的建议：

根据皮肤毒性做相应的剂量调整：

1级皮肤不良反应：麻痹，感觉迟钝，感觉异常，麻木感，无痛肿胀，手足红斑或不适但不影响日常活动等在任何时间出现，则建议剂量调整为继续使用本品，同时给予局部治疗以消除症状。

2级皮肤不良反应：伴疼痛的手足红斑和肿胀，和/或影响日常生活的手足不适。

首次出现时，则剂量调整为继续使用本品，同时给予局部治疗以消除症状。7天之内如果症状没有改善或第二、第三次出现时，中断本品治疗直到毒性缓解至0-1级。当重新开始本品治疗时，减少至单剂量（每日0.4g或隔日0.4g）。当第四次出现，则应终止本品治疗。3级皮肤不良反应：润性脱屑，溃疡，手足起疱、疼痛或导致患者不能工作和正常生活的严重的手足不适。当第一次或第二次出现时，应中断本品治疗直到毒性缓解至0-1级。当重新开始本品治疗时，减少至单剂量（每日0.4g或隔日0.4g）。当第三次出现时，则应终止本品治疗。特殊人群儿童患者尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性及有效性资料。老年人（65岁以上）：性别和体重不需根据患者的年龄（65岁以上）、性别或体重调整剂量。肝损害患者轻度到中度肝损害患者（Child-Pugh A和B）无需调整剂量。尚未进行重度肝损害患者（Child-Pugh C）应用索拉非尼的研究。肾损害患者轻度、中度或不需要透析的重度肾功能损害的患者无需调整剂量。尚未进行透析患者应用索拉非尼的研究。

【特殊人群】
儿童患者：尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性及有效性资料。
老年人（65岁以上）：性别和体重，不需根据患者的年龄（65岁以上）、性别或体重调整剂量。
肝损害患者：轻度到中度肝损害患者（Child-Pugh A和B）无需调整剂量。尚未进行重度肝损害患者（Child-Pugh C）应用索拉非尼的研究。
肾损害患者：轻度到中度肾功能损害的患者无需调整剂量。尚无重度肾功能损害或进行透析的患者应用索拉非尼的研究。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠：尚无妊娠期妇女服用索拉非尼的足够临床资料。动物实验表明药物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代谢物可通过大鼠的胎盘屏障，推测索拉非尼可抑制胎儿的血管生成。育龄妇女在治疗期间应注意避孕。如在孕期应用索拉非尼，应告知患者药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形（致畸性），发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。 孕期避免应用索拉非尼。只有治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才应用于妊娠妇女（见【注意事项】）。
育龄妇女：动物实验表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治疗期间和治疗结束至少2周内应采取足够的避孕措施。
哺乳
目前尚未知索拉非尼是否可进入人类乳汁。动物实验表明索拉非尼和/或其代谢常务可进入到乳汁中。由于很多药物从乳汁中分泌，并且索拉非尼对婴儿的作用尚未研究，因此妇女在该药治疗期间应停止哺乳。
生殖能力：动物实验结果表明索拉非尼可损害男性和女性的生殖能力。

【不良反应】

欧美关键性的支持本品上市的临床研究的安全性数据：来自于索拉非尼作为单一药物治疗的1286位患者（以白种人为主，包括少数非裔、亚裔、西班牙人及其他人种）。最常见的药物相关不良事件有腹泻，皮疹，脱发和手足综合征。实验室检查异常服用索拉非尼后通常会出现脂肪酶和淀粉酶升高。研究中，索拉非尼组12%患者为CTCAE3或4级脂肪酶升高，安慰剂组患者为7%。索拉非尼组1%患者出现CTCAE3或4级淀粉酶升高，安慰剂组患者为3%。451例服用索拉非尼的患者2例发生胰腺炎（CTCAE4级），而安慰剂组451例患者中为1例发生（CTCAE2级）。亚洲人安全性数据结果：试验11515是在日本进行的一项非随机、非对照、开放索拉非尼治疗晚期肾癌的Ⅱ期临床研究，与欧美关键性的临床研究相比较，试验中报告的与药物相关的不良事件是相似的，最常见的有：脂肪酶升高，手足综合征，脱发，淀粉酶升高，皮疹/脱屑和腹泻。试验11559是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗晚期肾癌的多中心、非随机的Ⅲ期临床研究，包括中国大陆和台湾，该研究正在进行中。目前在所有的至少接受过一次索拉非尼治疗的29名患者中，21名患者（72.4%）发生了与药物相关的不良事件，常见的为手足综合征（27.6%），皮疹（20.7%），高血压（6.9%），腹泻（6.9%），疲劳（6.9%）等。在试验中索拉非尼体现了良好的安全性，发生的不良事件大多轻微，且可以耐受。

【禁 忌】

对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

【注意事项】

本品必须在有使用经验的医生指导下服用。
目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如TACE比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优势，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益（见【临床试验】项）。建议医生根据患者具体情况综合考虑，选择适宜的治疗手段。
皮疹和手足皮肤反应通常多为NCI CTC（国际肿瘤通用毒性标准）1到2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重且反应持久的患者可能需要永久停用索拉非尼。严重者应永久停药。高血压：服用索拉非尼的患者高血压的发病率会增加。药物相关的高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。应常规监控血压，如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑永久停用索拉非尼。出血：服用索拉非尼治疗后可能增加出血的机会。严重出血病不常见。一旦出现需治疗，建议考虑永久停用索拉非尼。华法林：部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或凝血时间国际标准化比值。

皮肤毒性：手足皮肤反应和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常多为NCI CTCAE 1级到2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重或反应持久的患者需要永久停用索拉非尼。
高血压：服用索拉非尼的患者高血压的发病率会增加。高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。应定期监控血压，如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑永久停用索拉非尼。
出血：服用索拉非尼治疗后可能增加出血的机会。严重出血并不常见。一旦出血需治疗，建议考虑永久停用索拉非尼。

华法林：部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或INR升高。对合用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间的改变、INR值并注意临床出血迹象。
伤口愈合并发症：服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行正式的研究。需要做大手术的患者建议暂停索拉非尼，手术后患者何时再应用索拉非尼的临床经验有限，因此决定患者再次服用前应先从临床考虑，确保伤口愈合。
心肌缺血和/或心肌梗死：在试验11213中，治疗相关的心机缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率（2.9%）高于安慰剂组（0.4%）。在试验100554中，治疗相关的心机缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率为2.7%，在安慰剂组的发生率为1.3%。不稳定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者没有入组这两项试验。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应考虑暂时或永久停用索拉非尼的治疗。
QT间期延长：据报道显示，索拉非尼可延长QT/QTc间期，可致室性心律失常风险增加。一项临床药理学研究中，对31名患者进行基线（治疗前）和治疗后QT/QTc测定。经过一个28天的治疗周期，在索拉非尼体内浓度最高的时刻，与安慰剂治疗的基线相比，QTcB被延长了4±19msec，而QTcF被延长了9±18msec。在治疗后进行的心电图（ECG）监测中，没有任何患者出现QTcB或QTcF大于500msec。因此，对患有或可能发展为QTc间期延长的患者（例如先天性QT延长综合征的患者，以蒽环类抗生素高累积剂量治疗的患者，服用抗心律失常药物或其他导致QT延长药物，电解质紊乱如低钾血症、低钙血症或低镁血症的患者）应谨慎使用索拉非尼。当上述患者使用索拉非尼时，应考虑定期监测治疗期心电图和电解质（镁、钾、钙）。
胃肠道穿孔：胃肠道穿孔较为少见。在服用索拉非尼的患者中报告出现胃肠道穿孔的不足1%。在一些病例中，胃肠道穿孔和腹腔内肿瘤无关。应停止本品治疗（见【不良反应】）。
肝损害：没有重度肝损害患者（Child-Pugh C级）服用索拉非尼的研究资料。由于索拉 非尼主要是经肝消除，其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。
药物-药物相互作用：
UTG1A1途径：建议索拉非尼和通过UTG1A1代谢/清除的药物（如伊立替康）联合应用时，需谨慎（见【药物相互作用】）。
多西他赛：既往研究结果显示，多西他赛（75 mg/m2或100 mg/m2）与索拉非尼（0.2g或0.4g每日两次给药）联合应用时（索拉非尼在多西他赛用药时停用三天），可导致多西他赛的AUC增加36%-80%。建议本品与多西他赛联合应用时，需谨慎（见【药物相互作用】）。
新霉素：与新霉素联用时可导致索拉非尼生物利用度下降（见【药物相互作用】）。
对驾驶和机器操作的影响：目前尚无索拉非尼对驾驶和机器操作的影响的研究。没有证据显示索拉非尼会影响驾驶和机器操作能力。

药物相互作用

CYP3A4诱导剂：尚无CYP3A4诱导剂影响索拉非尼药物代谢的临床资料。CYP3A4诱导剂（如利福平、贯叶连翘（或贯叶金丝桃，俗称圣约翰草）、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松）可能加快索拉非尼的代谢，因此降低索拉非尼的药物浓度。
CYP3A4抑制剂：酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次连续7天，同时口服索拉非尼单剂量每日50 mg，索拉非尼的平均AUC并未改变。所以CYP3A4抑制剂影响索拉非尼代谢的可能性很小。
CYP2C9底物：华法林是CYP2C9的底物，通过比较服用索拉非尼和安慰剂的患者来评估索拉非尼对华法林的影响。与安慰剂组相比索拉非尼合用华法林的患者的平均PT-INR值并未改变。但患者合用华法林时应定期监测INR值。
CYP同工酶选择性底物：咪达唑仑、右美沙芬和奥美拉唑分别为细胞色素CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19的底物。索拉非尼与上述三种药物联合应用不会改变它们的暴露量。这表明对于细胞色素P450的同工酶，索拉非尼既不是抑制剂也不是诱导剂。在一项临床试验中，本品与紫杉醇联合用药导致6-羟基紫杉醇（由CYP2C8代谢的紫杉醇活性代谢物）体内暴露量的增加，而不是下降。这些数据表明本品可能不是CYP2C8的体内抑制剂。
和其他抗肿瘤药物的相互作用：临床试验中，索拉非尼和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行了联合应用，包括吉西他滨，奥沙利铂，紫杉醇，卡铂，卡培他滨，阿奇素，伊立替康和多西他赛。索拉非尼不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。
紫杉醇（225 mg/m2）及卡铂（AUC=6）伴随本品（每日两次，每次≤400 mg）使用时（在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天），不会对紫杉醇的药代动力学造成显著影响。紫杉醇（225 mg/m2，每3周1次）及卡铂（AUC=6）联合本品（0.4g，每日两次，不间断本品给药）使用时，致使索拉非尼体内暴露量增加47%，紫杉醇体内暴露量增加29%，6-羟基紫杉醇体内暴露量增加50%。不会对卡铂的药代动力学造成影响。这些数据表明，当紫杉醇和卡铂伴随本品（在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天）使用时不需对剂量进行调整；而在合用并且本品未停用的情况下，本品和紫杉醇体内暴露量增高对临床的意义尚未知。
卡培他滨（750 mg/m2–1050 mg/m2，每日2次，每21天为周期，于第1天-14天给药）联合本品（200 mg或400 mg，每天2次，不间断给药）给药时，没有导致本品体内暴露量的显著改变，但卡培他滨体内暴露量有15%-50%的增加，5-FU的体内暴露量有0%-52%的增加。卡培他滨和5-FU体内暴露量轻度至中度的增加，其临床意义尚未知。
索拉非尼和阿霉素联合应用时可引起患者体内阿霉素的AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用时，由于伊立替康活性代谢物SN-38通过UTG1A1酶途径进一步代谢，两者合用导致SN-38的AUC升高67%-120%，同时伊立替康的AUC值升高26%-42%。与此相关的临床意义尚未知。
多西他赛（75 mg/m2 或100 mg/m2，每21天一次）与索拉非尼（在21天治疗周期中，从第2天到第19天，0.2g或0.4g每日两次给药）联合应用时（索拉非尼在多西他赛用药时停用三天），可导致多西他赛的AUC增加36%-80%，Cmax提高16%-32%。建议本品与多西他赛联合应用时，需谨慎。
新霉素：新霉素是一种用于根除消化道菌丛的非全身吸收抗生素，它通过影响索拉非尼的肝肠循环（见临床药理学，代谢与清除）致索拉非尼的暴露量下降。健康志愿者中，接受5天新霉素治疗后，索拉非尼的平均生物利用度下降了54%。这种下降的临床意义尚不清楚。尚未对其他抗生素的效应进行研究，抗生素致索拉非尼暴露量下降效应很可能与其削弱葡糖醛酸糖苷酶活性有关。

药物过量

尚无索拉非尼服用过量的特殊治疗措施。
索拉非尼的最高剂量为0.8g，每日两次，在此剂量下所观察到的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。
如怀疑服用过量，则应停药并对患者进行密切观察和相应的支持治疗。

临床试验

肾细胞癌：
在以下4个临床试验中进行索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的安全性及有效性研究：
试验11213是一项III期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，包括了903名至少接受过一次化疗或免疫治疗的不能手术或转移性肾癌患者。主要研究终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要研究终点时肿瘤反应率（RR）。患者被随机分为两组，试验组索拉非尼0.4g，每日两次（N=451），对照组给予安慰剂（N=452）。两组的基线人口统计学特征是均衡的。接近一半的患者ECOG*评分为0，另一半的患者为MSKCC**低预后组（*ECOG：东部肿瘤协作组，**MSKCC：纽约斯隆·凯特琳纪念癌症中心）。
在中期分析时，有220例死亡事件发生，接受索拉非尼治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者的OS延长了39%。风险比（索拉非尼组相对安慰剂组的死亡风险）的估计值是0.72（95%CI：0.55-0.95；P=0.018）。该分析结果没有达到预设的统计学显著水平（P[0.0005），将在获得后期生存数据时另作分析。
PFS分析中包括769名患者，试验组索拉非尼0.4g，每日两次（N=384），对照组给予安慰剂治疗（N=385）。通过独立的、影像学检查方法用RECIST标准（实体瘤疗效评价标准）对PFS进行分析，其结果是：索拉非尼治疗组患者的中位PFS（167天）是安慰剂治疗组患者中位PFS的两倍（84天），具体结果见表8.

【药理毒理】

药理作用
索拉非尼时多种激酶抑制剂
体外试验显示它可抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成作用。索拉非尼抑制肿瘤细胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β。RAF激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶，而c-Kit、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β为络氨酸激酶，这些激酶作用于肿瘤细胞信号通路、血管生成和凋亡。 体内试验显示，在多种人肿瘤抑制裸鼠模型中，如人肝细胞肿瘤、肾细胞肿瘤中，可抑制肿瘤生长和血管生成。
毒理研究
通过小鼠、大鼠、犬和兔评价了索拉非尼的临床前安全性。
重复剂量毒性试验显示不同器官轻度至中度的改变（退化和再生）。
幼年和发育期犬多次给药后可观察到对骨和牙齿的影响，包括索拉非尼剂量达600mg/m2体表面积时（相当于临床推荐剂量500mg/m2体表面积时的1.2倍）股骨骺板不规则增厚，此生长板附近骨髓细胞减少（200mg/m2/天）和牙质成分的改变（600mg/m2/天）。在成年犬未发现类似情况。 致突变性：以哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢）进行了体外染色体畸变试验，索拉非尼在代谢激活时具遗传毒性。生产过程中某一中间体的体外细胞遗传学试验（Ames试验）结果为阳性，药品中其限度控制在0.15%以下。Ames试验和小鼠体内微核试验表明索拉非尼不具有遗传毒性（受试药物中此中间体含量为0.34%）。 致癌性：未进行索拉非尼致癌性试验。
生殖毒性：未进行特异性动物生育力试验。重复用药毒性试验观察到动物的生殖器官改变，因此可预见药物对雄性和雌性生育力的损害。典型的改变包括大鼠睾丸、附睾、前列腺和精囊的退化和阻滞。当索拉非尼的日剂量达到150mg/m2体表面积（相当于临床推荐剂量500mg/m2体表面积时的0.3倍）时，这些效应比较明显。当剂量达到30mg/m2/日时，在雌性大鼠的卵巢中可观察到黄体中心性坏死和卵泡发育停滞。对试验犬，当剂量达到600mg/m2/日时，出现生精管退化；当剂量达到1200 mg/m2/日时，出现精液减少。大鼠、兔应用索拉非尼出现胚胎毒性、致畸性，包括母体和胎儿的体重减轻，流产几率增加，外表和内脏畸形增多。大鼠和兔口服剂量分别为6 mg/m2/天、36 mg/m2/天时观察到对胎儿的不良后果。

【药代动力学】

与口服溶液相比，服用索拉非尼片剂平均相对生物利用度为38% -49%。
索拉非尼的清楚半衰期约为25-48小时。与单剂量给药相比，重复给药7天可达到2.5-7倍的蓄积。
给药7天后，索拉非尼血药浓度达到稳态，平均血药浓度峰谷比小于2。
吸收分布
索拉非尼口服后约3小时达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似。高质饮食时，索拉非尼的生物利用度较禁食状态时降低29%。
当口服制剂超过0.4g每日两次时，Cmax和AUC的升高不成线性关系。
在体外，索拉非尼与人血浆蛋白结合率为99.5%。
【代谢和清除】
索拉非尼主要在肝脏内通过CYP3A4介导的氧化作用代谢，除此之外，还有通过UGT1A9介导的葡萄糖醛酸化作用代谢。索拉非尼结合物可由消化道细菌的葡萄糖醛酸糖苷酶分解，这使得索拉非尼的非结合成分可以被重新吸收。新霉素与索拉非尼联用时会干扰此过程，使得索拉非尼的平均生物利用度下降54%。
血药浓度达到稳态时，索拉非尼在血浆中约占全部血液分析物70% -85%的比例。索拉非尼有8个已知代谢产物，其中5个在血浆中被检出。索拉非尼在血浆中的主要循环代谢产物为吡啶类-N-氧化物。体外试验表明，该物质的效能与索拉非尼相似，它包含了稳态血浆中约9% -16%的血液分析物。
口服100mg索拉非尼（溶液剂）后，96%的药物在14天内被消除，其中77%通过粪便排泄，19%以糖苷酸化代谢产物的形式通过尿液排泄。有51%的原形药物随粪便排泄，尿液中未发现原形药物。 酶抑制性试验 人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。当咪达唑仑，右美沙芬，奥美拉唑（分别是细胞色素CYP3A4，CYP2D6和CYP2C19的底物）临床联合用药时，接着本品给药4周并不改变这些药物的体内暴露量。这些表明本品既不是这些细胞色素P450同工酶的抑制剂也不是诱导剂。 体外数据表明，索拉非尼通过UTG1A1和UTG1A9通路抑制糖苷酸代谢。当本品与伊立替康（其活性代谢物SN-38可通过UTG1A1通路进一步代谢）临床联合用药时，可导致SN-38的AUC增加67%-120%。当这些药物和索拉非尼合用时，可能会增加UTG1A1和UTG1A9的代谢底物的暴露浓度。体外试验显示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8，Ki值分别是6和1-2μM。本品与紫杉醇联合用药导致6-羟基紫杉醇（由CYP2C8代谢的紫杉醇活性代谢物）体内暴露量的增加，而不是下降。这些数据表明本品可能不是CYP2C8的体内抑制剂。当和索拉非尼同时用药时，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。 人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性抑制CYP2C9，其Ki值为7-8μM。通过患者（索拉非尼和安慰剂组）合用华法林来评价索拉非尼对CYP2C9底物的潜在作用，索拉非尼组患者的PT-INR相对于基线的平均变化并不高于安慰剂组。该结果表明索拉非尼并非CYP2C9的体内抑制剂。 CYP3A4抑制剂 酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次，每次400mg，连续7天，同时口服索拉非尼单剂量每日50mg，索拉非尼的平均血药浓度并未改变。所以索拉非尼与CYP3A4抑制剂不可能具有临床药代动力学相互作用。
CYP酶诱导剂 使用索拉非尼处理培养的人肝细胞后，CYP1A2和CYP3A4的活性没有改变。这表明索拉非尼不大可能是CYP1A2和CYP3A4的诱导剂。临床上连续同时给予索拉非尼和利福平导致索拉非尼AUC值平均下降37%。其他CYP3A4酶活化诱导剂（如贯叶金丝桃，俗称圣约翰草，苯妥英，卡马西平，苯巴比妥和地塞米松）也可能增加索拉非尼的代谢，于是降低索拉非尼的浓度。
【与其他抗肿瘤药联用】
临床试验中，索拉非尼和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行了联合应用，包括吉西他滨，奥沙利铂，紫杉醇，卡铂，卡培他滨，阿霉素，伊立替康。索拉非尼不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。 紫杉醇（225mg/m2）及卡铂（AUC=6）伴随本品（每日两次，每次≤400mg）使用时（在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天），不会对紫杉醇的药代动力学造成显著影响。紫杉醇（225 mg/m2，每3周1次）及卡铂（AUC=6）联合本品（0.4g，每日两次，不间断给药）使用时，致使索拉非尼体内暴露量增加47%，紫杉醇体内暴露量增加29%，6-羟基紫杉醇体内暴露量增加50%。不会对卡铂的药代动力学造成影响。这些数据表明，当紫杉醇和卡铂伴随本品（在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天）使用时不需对剂量进行调整；而合用时“且”本品未停药情况下，本品和紫杉醇体内暴露量增高对临床的意义尚未知。 卡培他滨（750mg/m2 –1050mg/m2，每日两次，每21天为周期，于第1天-14天给药）联合本品（200或400mg，每天2次，不间断给药）给药时，没有导致本品体内暴露量的显著改变，但卡培他滨体内暴露量有15%-50%的增加，5-FU的体内暴露量有0%-52%的增加。卡培他滨和5-FU体内暴露量轻度至中度的增加，其临床意义尚未知。 索拉非尼和阿霉素联合应用时可引起患者体内阿霉素的AUC增加21%。索拉非尼和伊立替康合用时，由于伊立替康活性代谢产物SN-38通过UGT1A1酶途径进一步代谢，两者合用导致SN-38的AUC升高67% - 120%，同时伊立替康的AUC升高26% - 42%。与此相关的临床意义尚未知。 多西他赛（75mg/m2或100mg/m2，每21天一次）与索拉非尼（在21天的治疗周期中，从第2天道第19天，0.2g或0.4g每日两次给药）联合应用时（索拉非尼在多西紫杉醇用药时停用三天），可导致多西紫杉醇的AUC增加36% -80%，Cmax提高16% -32%。建议本品与多西紫杉醇联合应用时，需谨慎。 与其他药物联用 新霉素时一种用于根除消化道菌丛的非全身吸收抗生素，它通过影响索拉非尼的肝肠循环（见临床药理学，代谢与清除）致索拉非尼的暴露量下降。健康志愿者接受5天新霉素治疗后，索拉非尼的平均生物利用度下降了54%，其临床意义尚不清楚。目前，尚未对其他抗生素的效应进行研究，抗生素致索拉非尼暴露量下降效应很可能与其削弱葡糖醛酸糖苷酶活性有关。
【特殊人群的药代动力学】
索拉非尼主要由肝脏清除。
轻度（Child-Pugh A，N=14）或中度（Child-Pugh B，N=8）肝损害患者的药物暴露与无肝功能损害患者的暴露范围一致。暴露量位于无肝损害患者的变化范围内。重度肝功能损害患者（Child-Pugh C）应用索拉非尼的药代动力学研究尚未进行。
肾损害患者
在一项临床药理学研究中，在正常肾功能患者、轻度肾功能损害（CrCL 50-80 ml/min）患者、中度肾功能损害（CrCL 30-50 ml/min）患者和不需要透析的重度肾功能损害（CrCL [30ml/min）患者（n=8/组）中，对索拉非尼（单剂量400mg）的药代动力学进行了评价。索拉非尼的药代动力学未受到肾功能低减的影响。对于轻度、中度或者不需要透析的重度肾功能损害患者不需要调整剂量。

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