胃癌是全球发病率第五位的恶性肿瘤，致死率仅次于肺癌、肝癌居第三位。化疗是进展期胃癌的主要治疗手段，采用细胞毒药物联合方案化疗，进展期胃癌患者的中位生存时间也仅11个月左右。目前，国际上无一致公认的进展期胃癌标准化疗方案。因此，改变现有的用药策略以及寻找更为有效的联合化疗方案是胃癌的重要研究方向。在肿瘤组织数以万计的基因组中，与肿瘤发生发展相关的基因称为驱动基因，当驱动基因改变后，就会把肿瘤细胞“驱动”起来。因此，若能针对驱动基因，选择合适的分子靶向药物个体化治疗，必将事半功倍。但胃癌分子靶向治疗的探索之路崎岖坎坷，绝大多数研究以失败而告终。本文主要综述了有潜在临床应用价值的胃癌驱动基因及其相关的靶向药物。
一、抗人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER-2）
HER-2为原癌基因，10%~22%的胃癌存在与细胞增殖和细胞活性相关的HER-2基因的扩增及其蛋白产物的过表达。HER-2在肠型胃癌及胃食管结合部肿瘤中的表达水平较高。与乳腺癌不同，HER-2阳性并非胃癌预后不佳的因素。
1.1.曲妥珠单抗
曲妥珠单抗（Trastuzumab）是重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，已被美国食品药品监督管理局批准上市，用于治疗HER-2过表达的恶性肿瘤。曲妥珠单抗针对性治疗无法手术的局部晚期、复发和/或转移期HER-2阳性胃癌患者的多中心随机III期临床研究ToGA研究中，曲妥珠单抗联合化疗组中位总生存期（overallsurvival,OS）显著延长（13.8个月vs11.1个月，P=0.0048），客观有效率也显著增加（47.3%vs34.5%，P=0.0017）。在安全性方面，曲妥珠单抗组也无无法预料的副反应。亚组分析显示，对于免疫组织化学染色（immunohistochemistry,IHC）2+/荧光原位杂交技术（fluorescenceinsituhybridization,FISH）阳性或IHC3+的患者，使用曲妥珠单抗治疗可使中位OS进一步延长（16.0个月vs11.8个月）。ToGA试验是一个在胃癌的靶向治疗中具有里程碑式意义的III期临床试验，首次将患者总生存期延长至1年以上，大大提高了进展期胃癌患者生活质量，充分体现了个体化治疗的优势。
1.2.拉帕替尼
拉帕替尼（Lapatinib）是一种EGFR/HER-2受体酪氨酸激酶口服抑制剂。拉帕替尼治疗胃癌的III期临床试验结果（TyTAN）显示，拉帕替尼联合紫杉醇作为进展期HER-2扩增（FISH阳性）胃癌患者的二线治疗方案较之于单药紫杉醇治疗，治疗反应率提高了18%（27%vs9%），OS提高了2.1个月，中位无病进展时间（progressFreeSurvival,PFS）提高了1个月，均无统计学差异。亚组分析显示，HER-2IHC3+亚组患者的中位OS从7.6个月延长至14.0个月，两组间的差异达到6.4个月(P=0.0176)。然而，35%FISH证实的HER-2有扩增的患者IHC评分仅为0或者1+。TyTAN研究证明，在进展期胃癌患者进行二线治疗时，拉帕替尼可延长患者生存时间，但该结论仅限于通过免疫组化法检测呈HER-2阳性(IHC3+)的患者个体。另一个III期临床试验（LOGiC）研究了拉帕替尼联合卡培他滨加奥沙利铂或卡培他滨加奥沙利铂治疗HER-2阳性进展期胃食管及胃食管连接部肿瘤的疗效。结果发现，与单纯化疗相比，联合拉帕替尼并没有带来OS的获益。尽管客观缓解率从40%提高至53%，但联合化疗组的腹泻和皮肤毒性发生率更高。拉帕替尼在胃癌中的疗效可能不如曲妥珠单抗，其原因可能与拉帕替尼在不同患者中的代谢、生物利用度有差别以及部分患者对拉帕替尼耐药有关。研究显示拉帕替尼的耐药可能与HER-2的二次突变，MET的过表达以及下游第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源基因（phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen,PTEN）的丢失和鼠类肉瘤病毒癌基因（kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog,KRAS）的突变相关。在特殊的亚组人群中，拉帕替尼可能带来生存获益，这一点值得我们进一步研究。另外，口服二代EGFR/HER-2双受体酪氨酸激酶抑制剂afatinib和dacomitinib在HER-2过表达的化疗耐药患者中的作用也正在临床试验中。
1.3.Trastuzumabemtansine(T-DM1)
T-DM1是一种抗体-药物共轭物，它将作用于HER-2的靶向药物曲妥珠单抗与具有细胞毒性的微管抑制剂DM1相耦联。与拉帕替尼联合卡培他滨的治疗方案相比，T-DM1的毒性作用更小，而且可显著延长经曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗的HER-2阳性进展期乳腺癌患者PFS及OS。鉴于T-DM1在乳腺癌中的良好表现，该药物对进展期胃癌患者的作用值得期待。
二、表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）
EGFR属于HER／erbB家族，是一种在人体各组织细胞膜上广泛分布的多功能糖蛋白。EGFR在胃癌中的FISH阳性率为4.9%，IHC(2+和3+)的阳性率为27.4%。
2.1 西妥昔单抗
西妥昔单抗（Cetuximab）是作用于EGFR的人鼠嵌合型单克隆抗体。III期EXPAND临床试验，对西妥昔单抗联合顺铂和卡培他滨一线治疗进展期胃癌的疗效进行了评估。但PFS及OS差异均无统计学意义（4.4个月vs5.6个月，P=0.32；9.4个月vs10.7个月，P=0.95），而3/4级不良反应发生率实验组要高于对照组。多因素分析显示KRAS突变（P=0.025）以及PIK3CA突变（P=0.04）都是预后不佳的因素。在结肠癌中，KRAS野生型的患者使用西妥昔单抗可获得较好的疗效，而KRAS突变的患者对西妥昔单抗耐药，但临床研究尚并无证据表明在胃癌患者中KRAS基因状态与疗效有相关性。
2.2帕尼单抗
帕尼单抗(Panitumumab)是完全人源化的IgG2单克隆抗体，可阻止EGFR与其配体结合，已经在治疗EGFR阳性的进展期结直肠癌中显示了疗效。REAL-3是一项多中心、随机、II/III期临床试验。应用帕尼单抗联合修改后的表柔比星、奥沙利铂、卡倍他滨（EOX）方案，未改善未经治疗的食管、食管胃结合部和胃腺癌或未分化癌患者的结局（中位OS为8.8个月），与标准的EOX方案（中位OS为11.3个月）相比，OS明显降低，且PFS也有降低的趋势（6.0个月vs7.4个月，P=0.068）。未经生物标志物筛选，可能是帕尼单抗未能使患者获益的主要原因。患者更差的生存倾向可能与化疗药物剂量不足、停药后肿瘤加速进展和患者基本状况恶化无法继续治疗有关。
2.3尼妥珠单抗
尼妥珠单抗(Nimotuzumab)是以EGFR为作用靶点的人源化单抗。关于尼妥珠单抗联合伊立替康治疗胃癌的II期临床试验研究结果表明，接受尼妥珠单抗治疗的EGFRIHC2+或者3+胃癌患者的PFS和总生存率有潜在的改善。这与尼妥珠单抗选择性靶向EGFR过度表达组织的证据相一致。基于II期临床试验的结果，选择EGFRIHC2+或者3+人群的III期临床试验（ENRICH）正在进行中。
非小细胞肺癌的临床试验FLEX显示，EGFR的IHC水平可能是患者应用EGFR单克隆抗体有效的预测指标以及应用EGFR单克隆抗体后OS延长的预后因素。遗憾的是，在EXPAND以及REAL-3试验中，都未应用IHC或者及FISH来评估EGFR的表达量。虽然未经筛选的患者群体在针对EGFR信号通路的靶向治疗中并未取得总生存时间的获益，但越来越多的证据表明，此类药物确实可在治疗某些特定亚群的人群时使患者获益。
三、成纤维细胞生长因子受体（fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR）
FGFR属于酪氨酸激酶受体家族，位于人10号染色体（10q26），具有自身磷酸化活性。Deng等通过高分辨率熔解曲线分析技术（highresolutionmelting,HRM）对233份胃癌的特征研究发现，FGFR2的拷贝数增益达9.3%，比EGFR(7.7%)、HER-2(7.2%)和MET(4.3%)更常见。
Kilgour等检测了764例胃癌术后标本中FGFR2,、HER-2和MET的扩增情况。45/764(5.9%)的样本中存在FGFR的扩增。FGFR扩增人群OS（P=0.0001）有显著的降低。FGFR的扩增还与淋巴结转移相关（P<0.0007），且在韩国人群中更常见于弥漫型胃癌。
目前人们对FGFR4在胃癌中的影响知之甚少。有研究表明，38%的胃癌患者肿瘤组织中FGFR4高表达，40.8%的患者中度表达，14.1%的患者低表达，而7%的患者无表达。FGFR4低表达的胃癌患者五年生存率达到了61.5%，而FGFR4高表达的胃癌患者仅有42%（P=0.058）。对胃癌患者亚组分析表明，处于三期和四期的患者预后较差，与FGFR4高表达相关（P=0.044）。
从FGFR的分子靶向治疗着手，针对高表达FGFR胃癌进行的体内以及体外实验都获得了可喜结果。针对FGFR的抑制剂ponatinib，dovitinib，NVP-BGJ396和AZD4547在高表达FGFR的胃癌细胞系以及高表达FGFR胃癌细胞系建立的裸鼠抑制瘤模型中，均显示明显的抑制作用。这些研究结果将为未来5%高表达FGFR的胃癌人群应用FGFR为靶点的靶向药物提供有力的依据。
四、肝细胞生长因子受体原癌基因MET
MET受体及其配体肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)参与细胞信号的传导与调节蛋白和癌基因产物相关。在胃癌中，MET的扩增率为0%~20%，不同的文献中报道差异较大，其原因可能来源于实验方法学的不同
4.1Foretinib
Foretinib是一种MET和VEGFR2/KDR双重抑制剂，对于MET扩增的肿瘤细胞系和异种移植肿瘤模型具有抗肿瘤活性。多中心Ⅱ期临床研究的结果显示：74例患者的最佳疗效为病情稳定，病情稳定持续时间为1.9-7.2个月（中位3.2个月）。FISH检测出c-MET基因扩增率为4.5%(3/67例)，其中1例为病情稳定。尽管Foretinib可抑制c-MET基因表达，但胃癌很少单独由MET和VEGFR2调控，单药Foretinib在未经选择的进展期胃癌中很难有确切的疗效。
4.2Onartuzumab
Onartuzumab(MetMAb)为一种重组人源化单价单克隆抗体，可通过阻止HGF与MET的结合而发挥抗肿瘤作用。Catenacci等发现，METIHC阳性的患者对Onartuzumab有2年的完全有效期。除此以外，Onartuzumab联合mFOLFOX6治疗HER-2阴性但MET阳性（IHC2+/3+）进展期胃癌的III期临床研究已经开展。
4.3Rilotumumab
MET的抑制剂Rilotumumab联合化疗在进展期胃癌中拥有很好的前景。Rilotumumab的临床II期研究结果表明表柔比星、顺铂及卡培他滨(ECX)联合rilotumumab作为一线治疗方案，较于单纯的ECX方案，可使MET表达水平较高的患者获得较大的临床获益（11.1个月vs5.7个月，P=0.012）。而MET低表达的患者加Rilotumumab治疗后的效果并不理想。另有一项III期研究基于II期研究的结果评估Rilotumumab联合ECX方案用于一线治疗的安全性和有效性。此项研究正在进行中，有望获得阳性结果并筛选出获益人群。
五、胰岛素样生长因子1受体(insulin1ikegrowthfactor1receptor,IGF-1R)
IGF-1R是一种酪氨酸激酶跨膜蛋白受体，通过其下游调控的Raf-MEK-ERK和AKT-mTOR-S6K信号通路对细胞的分裂分化和增殖起着重要的作用[19]。
Jiang等检测了86例胃癌手术切除标本，发现62%的标本存在IGF-1R的过表达，过表达IGF-1R的患者更易发生淋巴结转移。Matsubara等检测了87例进展期胃癌患者的手术标本，77％的患者表达IGF-1R，IGF-1RIHC阳性率为29%（25/87），与不良预后相关（P=0.03）。这项研究还指出了IGF-1R、EGFR与HER-2表达之间的相关性：55％的胃癌患者同时表达IGF-1R和EGFR，18％的HER-2阳性患者表达IGF-1R，IGF-1R和EGFR均为低表达的患者有着更长的OS。
Figitumumab是作用于IGF-1R的全人源化IgG2单克隆抗体，能够诱导受体内化，抑制自身磷酸化作用。该药在胃癌治疗中尚处于Ⅰ期临床研究阶段，其药物的有效性及安全性尚需进一步试验数据来证实。
六、血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)
VEGF特异性作用于血管内皮细胞的生长因子，诱导血管的生长，并直接参与诱导肿瘤血管的形成。研究证实，VEGF表达情况与胃癌和胃食管交界处腺癌患者的肿瘤复发和不良预后相关，VEGF高表达者预后相对较差。
6.1贝伐珠单抗
贝伐珠单抗(Bevacizumab)是一种人源化的抗VEGF单克隆抗体。AVAGAST的Ⅲ期临床试验对卡培他滨、顺铂联合贝伐单抗作为一线治疗方案治疗进展期胃癌的疗效进行了评价。结果显示贝伐单抗并未显著延长OS（12.1个月vs10.1个月，P=0.10），但PFS显著延长（6.7个月vs5.3个月，P=0.0037），客观反应率也显著提高（46%vs37%,P=0.0315）。Van等进一步回溯性研究了血管生成标记物是否对贝伐单抗的使用具有预测作用。结果显示贝伐单抗的疗效与基线时血浆VEGF-A的水平与肿瘤神经纤毛蛋白-1表达量相关。在非亚洲人群中，基线VEGF-A水平较高者及基线神经纤毛蛋白-1表达量较低者OS较长。这些研究结果表明，未来胃肠肿瘤治疗发展中最重要的就是要找到相应的生物标志物，探索个体化的治疗方案是大势所趋。
6.2雷莫芦单抗
雷莫芦单抗(Ramucirumab)是一种新型人源化的IgG1单克隆抗体，可通过靶向性作用于血管内皮生长因子受体-2（vascularendothelialgrowthfactorreceptor-2,VEGFR-2）发挥其生物学效应。雷莫芦单抗的使用在III期临床实验REGARD中得到了支持。该药联合最佳支持治疗（bestSupportiveCare,BSC）作为二线治疗使患者的中位OS显著延长（3.8个月vs5.2个月，P=0.047），达到了该试验的主要终点。雷莫芦单抗联合BSC治疗还可显著延长患者的中位PFS（1.3个月vs2.1个月，P<0.001)。同时，联合方案的病情控制率是单纯BSC方案的2倍(48.7%vs.23.1%，P<0.0001)。此外，2014年的美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）胃肠肿瘤研讨会报道了全球性III期RAINBOW试验的结果。研究结果显示，当雷莫芦单抗用于二线治疗时可使患者的PFS和OS获益。雷莫芦单抗与紫杉醇联合治疗组的中位OS为9.6个月，而紫杉醇单药治疗组仅为7.4个月（P=0.017）。RAINBOW试验的结果提示，雷莫芦单抗对经一线标准联合化疗（铂类和氟尿嘧啶）失败后的转移性或局部进展期胃癌患者卓有成效，作为二线治疗药物时可显著改善患者的OS。RAINBOW试验和REGARD试验的阳性结果无疑是令人振奋的，继曲妥珠单抗之后，雷莫芦单抗成为第二个被证实能有效治疗进展期胃癌的靶向药物。
七、结语
胃癌的异质性很强，对化疗药物的敏感性较差，预后不佳，是对个体化治疗要求很高的肿瘤。在肿瘤的治疗中，依据肿瘤的分子标志物选择与其相对应的靶点药物，将成为肿瘤治疗的重要研究方向之一。因此，只有在临床实践工作和临床研究中关注患者的肿瘤特征，为个体化的合理的选择药物，才有可能延长生存期，使患者真正获益。
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