| 尼妥珠单抗|泰欣生说明书 | |
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尼妥珠单抗： |
EGFR在多种实体瘤中过度表达，如头颈癌、肺癌、结直肠癌中，都存在EGFR过度表达现象。EGFR的过度表达与肿瘤的高侵袭力、高转移性及不良预后高度相关。泰欣生（尼妥珠单抗，Nimotuzumab），是全球第一个以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的单抗药物，中国第一个治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体。泰欣生能够竞争性结合EGFR，阻断由EGFR与其介导的下游信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化、促进细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、增强放化疗疗效。
目前，泰欣生已在中国、美国、德国、加拿大、日本、古巴、印度等20个国家进行多项临床研究，正在开展或已经完成的临床试验约100余项，已入组患者近5000例，包括泰欣生联合放疗、化疗治疗鼻咽癌、头颈部肿瘤、神经胶质瘤、结直肠癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、非小细胞肺癌等实体瘤。临床研究证实，患者疾病控制率高，生存获益显著，不良反应轻微，具有很高的临床应用价值。 对本品或其任一组份过敏者禁用。
注意事项：
1.本品应在具有同类药品使用经验的临床医师指导下使用，并具备相应抢救措施。
2.冻融后抗体的大部分活性丧失，故本品在储存和运输过程中严禁冷冻。本品稀释于生理盐水后，在2℃-8℃可保持稳定12小时，在室温下可保持稳定8小时。如稀释后储存超过上述时间，不宜使用。
3.应由熟练掌握EGFR检测技术的专职人员进行EGFR表达水平的检验。检验中若出现组织样本质量较差、操作不规范、对照使用不当等情况，均可导致结果偏差。
孕妇及哺乳期妇女用药本品可透过胎盘屏障，研究提示EGFR与胎儿组织分化、器官形成有关，故孕妇或没有采取有效避孕措施的妇女应慎用。本品属于lgG1类抗体，由于人lgG1能够分泌至乳汁，建议哺乳期妇女在本品治疗期间以及在最后一次给药后60天内停止哺乳 。 儿童用药 尚未确定18岁以下儿童使用本品的安全性和疗效 。 老年用药 在70例接受尼妥珠单抗注射液联合放射治疗的患者中，4例(5.7%)年龄在65岁或以上。尚未确定老年患者使用本品安全性和疗效方面的特殊性 。 药物相互作用 药物过量 在每人每次200mg-400mg剂量下可以耐受，目前尚未获得使用超过400mg剂量时的安全性数据 。药理毒理EGFR是一种跨膜糖蛋白，分子量为170KD，其胞内区具有特殊的酪氨酸激酶活性。体内和体外研究显示，尼妥珠单抗可阻断EGFR与其配体的结合，并对EGFR过度表达的肿瘤具有抗血管生成、抗细胞增殖和促凋亡作用
毒理研究
对小鼠和绿猴进行尼妥珠单抗的单次给药急性毒性试验，剂量分别为1.42mg/kg、7.14mg/kg、28.57mg/kg、57mg/kg，相当于人用剂量的0.85倍至34倍，未见毒性反应，单剂量重复给药试验未见毒性迹象。绿猴体内6个月的长期毒性试验，剂量分别为3.3mg/kg和33mg/kg，相当于人用剂量的2倍和20倍，血生化、心电图、体重、各器官病理组织血检查均未见异常，未见长期静脉注射所导致的动物皮肤损害。对小鼠和家兔进行的局部耐受性试验，注射局部未见静脉刺激反应。用成人不同组织的冰冻切片进行交叉反应试验，显示尼妥珠单抗和人体组织 (如心脏、血管、肾脏和肺) 无交叉反应。尚未进行致癌、致突变和生殖损害的特殊毒性研究。
药代动力学
用药后24小时内，不同剂量尼妥珠单抗经厉排出量占注射剂量(ID)的比例分别为：50mg排出21.08%，100mg排出28.20%，200mg排出27.36%，400mg排出33.57%。
本品在人体内生物学分布的主要器官为肝脏、脾脏、心脏、肾脏和胆囊，其中肝脏摄取量最高。
动物药代动力学数据证实给药后24小时肿瘤组织药物浓度最高。
尚缺乏本品在中国人群中进行药代动力学的研究数据。 应用价值
一项泰欣生联合放疗治疗晚期头颈部肿瘤的临床研究显示，患者3年生存率高达66.7%，而单纯放疗的3年生存率仅为40%左右，泰欣生显著提高了放疗的疗效。一项泰欣生治疗晚期鼻咽癌（头颈部肿瘤的一种）临床研究，泰欣生联合放疗有效率为100%，肿瘤完全缓解率为90.63%。3年生存期随访结果显示，与单纯放疗相比，泰欣生联合放疗组3年生存率为84.29%，较之对照组提高了近10个百分点，显著延长了患者的生存时间。
不久前在美国放射肿瘤年会（ASTRO）上发布了一组令人振奋的研究数据，泰欣生联合同步放化疗的有效率达100%，完全缓解率为90%。国际上对于癌症“治愈”的概念，是指患者无病生存5年以上为治愈。泰欣生治疗头颈部肿瘤、鼻咽癌高达90%的肿瘤完全缓解率，坚定了患者获得痊愈的信念。该项临床研究另一组分析表明，泰欣生联合放疗与标准的同步放化疗疗效相当，这为不能耐受强烈化疗的晚期头颈部肿瘤患者提供了一个新的解决方案，可以免受化疗之苦。
2、泰欣生治疗恶性神经胶质瘤
在第44届美国临床肿瘤学会年会(ASCO 2008)上，泰欣生联合放疗显著延长弥散性内源性脑桥胶质瘤儿童及青少年生存期的Ⅲ期临床研究报告，引起了与会专家的广为关注。这是一项在德国、俄罗斯、意大利多个国家开展的临床研究，入组患者均为新诊断的患者。研究结果显示：共有41例患者可评估，其中，4例（9.8%）患者部分缓解（PR），27例（65.8%）患者疾病稳定（SD），中位疾病控制时间（DDC）为195天（28-645天）。中位无疾病进展时间（PFS）为177天，中位生存时间为292天。患儿耐受性良好，没有患者因无法耐受而退出研究。较之强烈的化疗方案，泰欣生联合放疗，患儿疾病控制时间延长，生活质量高 。
2008年底召开的美国癌症研究学会年会(AACR 2008)公布了一项泰欣生联合放疗治疗恶性神经胶质瘤的随机、对照、双盲、多中心临床研究，80例患有恶性神经胶质瘤的患者随机分组，试验组接受放疗联合尼妥珠单抗治疗，对照组接受放疗联合安慰剂治疗。研究结果显示：试验组中位生存期为16.43个月，对照组为10.49个月，患者生存期获益显著。
由于泰欣生在晚期恶性神经胶质瘤治疗取得的突出成就，2004年，该药通过了美国FDA及欧盟药监局EMEA的双重认证，获批晚期神经胶质瘤孤儿药资格。该药有望获批作为儿科治疗晚期恶性神经胶质瘤胶质瘤的一线治疗药物。
3、泰欣生治疗消化系肿瘤
在刚刚结束的2009年ASCO GI（美国临床肿瘤学大会胃肠道肿瘤）会议上，公布了泰欣生联合伊立替康用于经伊立替康治疗失败后转移性结直肠癌患者的II期临床研究最新中期结果。该研究所有入组患者均接受过标准的治疗（排除受过EGFR单抗治疗），经伊立替康化疗后疾病出现进展。入组患者中100%既往接受过伊立替康的治疗，89%接受过奥沙利铂的治疗，45%接受过VEGF单抗的治疗。治疗方案为：尼妥珠单抗400mg，静脉滴注，每周一次；伊立替康延续入组前的治疗剂量；治疗持续至患者疾病进展。
临床研究数据显示：共有58例可评估患者入组。其中有2例（3.4%）部分缓解（PR），27例（46.4%）疾病稳定（SD）。PFS为12周，OS为9.3个月。毒性反应极轻。没有出现输液反应。只有15例患者（26%）出现I、II级皮疹。2例出现I级低镁血症。没有患者因为不良事件中止治疗。其中对17例患者的组织标本进行KRAS检测，大约30%出现KRAS突变。KRAS突变型的PFS为12周，而野生型的PFS为18周。
该研究中期结果显示：尼妥珠单抗联合伊立替康，能够逆转伊立替康的耐药。与其它EGFR单抗相比，泰欣生联合伊立替康，疾病控制率（PR+CR+SD）达到50%，OS也基本接近西妥昔单抗联合伊立替康既往报道的数据。尼妥珠单抗与EGFR的亲和力和其它EGFR单抗有所不同，它与EGFR为双价结合，而其他单抗为单价、双价同时结合。这意味着尼妥珠单抗可能对EGFR中高度表达更有效，同时由于与正常组织结合不稳定，其毒副反应发生率较低。
在欧洲，正在进行泰欣生联合吉西他滨治疗晚期难以控制的胰腺癌临床试验，结果显示：该药使患有晚期难以控制肿瘤的患者临床获益显著。由于泰欣生在晚期胰腺癌治疗疗效颇令人鼓舞，2008年4月，欧盟药监局（EMEA）批准该药作为胰腺癌孤儿药资格，准予进行临床。
4、药物选择性高，安全性好
泰欣生有一个非常突出的特点，就是选择性高，安全性好。痤疮样皮疹的发生，多数是由于靶向药物选择性差造成的。药物敌我不分，在阻断肿瘤组织EGFR信号通路的同时，又干扰了正常组织的信号通路，患者常因严重的皮肤毒性反应而不得不减量或停药。泰欣生选择性强表现在只针对肿瘤组织，而不伤害正常组织，在取得突出疗效的同时，几乎不存在痤疮样皮疹反应。
泰欣生还有一个突出特点就是安全性好。泰欣生是人源化单抗药物，人源化单抗药物是比嵌合单抗更新一代的靶向药物。泰欣生人的成分高达95%，临床应用过程中至今未见超敏反应的发生，用药前不必进行抗过敏治疗的预处理，更安全、更方便。
生存期获益显著，生活质量大大提高，泰欣生临床效果颇令人鼓舞，目前该药在满足国内市场的需求的同时，已经大批量出口。2009年，泰欣生正驶入高速发展快车道。2008年8月，国家食品药品监督管理局（SFDA）批准泰欣生进行新适应症临床研究，包括泰欣生治疗神经胶质瘤、结直肠癌、肺癌、食管癌。这些临床研究正在陆续启动。目前，正在开展泰欣生联合同步放化疗治疗晚期鼻咽癌的III期大规模注册性临床研究。
肿瘤临床专家一致认为：随着更多临床研究开展，更多循证医学证据支持，泰欣生必将为更多肿瘤患者带来康复的希望。
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品牌：百泰生物
是否上市：在国内已上市
靶点：EGFR
治疗：作用靶点：EGFR 泰欣生（尼妥珠单抗，Nimotuzumab），是全球第一个以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的单抗药物，中国第一个治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体。泰欣生能够竞争性结合EGFR，阻断由EGFR与其介导的下游信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化、促进细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、增强放化疗疗效头颈癌、肺癌、结直肠癌中，都存在EGFR过度表达现象鼻咽癌。。试用于与放疗联合治疗表皮生长因子受体 (EGFR) 表达阳性的III/IV期。
百泰生物用途
