西妥昔单抗（爱必妥）Cotuximab
胆囊癌的遗传突变和靶向药物
胆囊癌是个罕见的肿瘤类型，但如肉瘤一样，不管较为罕见的肿瘤，癌度也是觉得非常有必要梳理下，这个疾病的基本治疗策略，以及在精准医疗理念里，是否有必要做基因检测，指导后续的靶向用药，跨癌种用药是否值得尝试？有没有什么新的研究证明某些现有的靶向药物有效？
胆囊癌概述
胆囊的某些细胞发生基因突变，失去了正常的生长调控能力，成为恶性增殖的癌细胞，这就形成胆囊癌。胆囊癌是一种较为罕见的肿瘤，胆囊是一个梨形的器官，位于上腹部肝脏的下面。胆囊存储由肝脏制成的胆汁，这些胆汁用来消化脂肪。当食物在胃和肠道被分解时，胆囊就通过一个胆总管的管道释放胆汁，胆总管将胆囊和肝脏与小肠的第一部分连接，起到一个联通的作用。
图1：胆囊位于上腹部肝脏下面，是一个绿色的梨形器官
胆囊的壁有三层主要的组织，分别是粘膜层（内层）、肌层（中间层）、浆膜层（外层）。在这三层之间是支撑性的结蹄组织，原发性胆囊癌起源于内层，随着其生长，逐渐地向外层扩散和转移。一般来说女性的胆囊癌的患病风险比男性要高。
胆囊癌的症状和诊断
黄疸（皮肤和眼白变黄）
胃上上面的疼痛感
发热
恶心和呕吐
腹胀
腹部肿
块这些症状可能有胆囊癌直接引起，或者是间接引发，如果有上述症状，需要及时去正规医院就诊。胆囊癌的诊断很困难，主要因为以下几个原因。
胆囊癌的早期阶段没有什么症状。
胆囊癌的症状即便是出现，也很容易与很多其他疾病混淆。
胆囊癌藏在肝脏背后，较为隐蔽。
胆囊癌的治疗
胆囊癌的治疗需要根据其分期、原发还是复发、显微镜下癌细胞的形态等多种因素考虑，仅有胆囊癌局限于原发部位，没有转移时才可以通过手术治愈，其他的方式都是保守治疗，以增加患者生存期，改善生活质量为目的。当然科学技术发展很快，也许未来几年内会有新的技术和治疗手段控制肿瘤，因此不管怎么样坚持就是希望所在。
目前胆囊癌主流的治疗方式有手术、放疗和化疗。
手术治疗
可以通过胆囊切除术将胆囊和其周围的组织移除，包含附近的淋巴结等。一般使用腹腔镜来开展这一外科手术。如果肿瘤已经扩散，不能被移除，那么以下手术可能会被采用，以改善生活质量。
外科胆道旁路术，如果肿瘤的生长阻挡了胆汁向小肠的流动，那么需要执行该手术，胆囊或胆管被切开并缝合到小肠上，以建立一个新的通路，绕过被阻断的区域。
支架置入，如果肿瘤阻挡了胆管，则可以置入一个支架（薄的柔性的管子），以让被阻挡在该区域的胆汁可以流出。支架可以有多种置入方式，其中包含放在外部，围绕被阻挡的区域，将胆汁排入小肠。
经皮肝穿刺胆道引流术，如果置入支架不可能，则使用该策略去疏通胆汁。以治疗肿瘤导致的阻塞性黄疸。
放射治疗
包含体外放射治疗，体内放射治疗两种。治疗的方式依据肿瘤的类型和分期而定。
化疗
化疗所使用的药物、方案和化疗药物输入的形式依据肿瘤的类型很分期而定，一般都有明确的指南。
下图是胆道癌的一些主要的治疗措施和中位生存期。（注：胆道癌包括胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌）。
图2：胆道癌的治疗措施和中位生存期
另外患者也可以参加某些临床试验，有关胆囊癌的临床试验信息。
胆囊癌的遗传学改变
与其他类型的肿瘤类似，胆囊癌的发生也经历十多年的时间，从慢性炎症，到肠上皮化生、非典型增生、原位癌和浸润性癌等几个阶段，每一个阶段都伴随一定的分子遗传学改变，基因的突变、基因过表达，染色体某些区域的丢失等等。
图3：与胆结石、炎症相关的胆囊癌发生过程的形态和分子遗传学改变
我们再来系统地看一下有关胆囊癌相关的基因突变，以及它们的突变频率，其中蛋白高表达是以免疫组化检测的。下表包含4个研究，每个研究包含数目不等的胆囊癌患者。
图4：胆囊癌常见的基因突变、蛋白过表达和相应的频率
图4是2016年的一篇文献，综合了多个研究的结果，可以看到不同的研究，虽然都是检测的胆囊癌的样本，其检测到的基因突变和频率不是完全相同的，当然存在一些研究没有检测某个基因的情况。但还是可以看到有些突变频率会相差一倍以上，因此这些基因突变频率借鉴地来看，数值并不是绝对的。一些基因在肺癌、肠癌和乳腺癌里也很常见如EGFR、NRAS、PIK3CA、HER2等等。虽然EGFR基因突变频率不是很高（3.9%），但是EGFR的过表达很高（38.5%）。
有统计显示在既然有相应的遗传学改变，那么针对这些遗传学改变使用跨适应症用药是否有效呢，我们接下来可以来看下一已经完成的临床试验数据。
胆囊癌的靶向治疗
现在我们来看看已经完成了临床试验的胆囊癌的靶向治疗数据。如下图所示，大部分临床入组患者是非选择性的。而且多数临床数据结果是不怎么理想的。
图5：针对胆囊癌一些已经完成的靶向治疗临床试验数据
通过图5我们可以看出对于非选择的胆囊癌患者，如果走靶向治疗的途径，客观缓解率最高的是爱必妥联合吉西他滨、奥沙利铂。爱必妥（或帕尼单抗）联合其他化疗也有相对较高的客观缓解率，即针对EGFR的蛋白抗体联合化疗可以获得较高的客观缓解率。针对EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼的有效率不是很一致，最高的是8%，多靶点小分子药物索拉菲尼单药的有效率也非常的尴尬，一项研究是0，另一项研究是2%，舒尼替尼的有效率是8.9%。参考这些数据，盲试小分子靶向药物的胆囊癌患者需要谨慎一些。当然还有一些其他的靶向药物正在开展相应的临床试验，相应的结果后续我们也会给大家做个报道。
图5的数据很多是没有对入组患者进行选择，有研究表明如果是Her2过表达的患者，对Her2的靶向药物响应率会高很多，因此胆囊癌这个罕见癌种虽然不像是肺癌那么热，研究数据那么多，但是基于目前的了解来看，针对相应的基因突变、蛋白表达高低选择靶向药物还是可以值得考虑的，而且也确实有相应的临床试验研究这些。虽然暂无数据报道，但是我们把每一个基因突变、可以使用的靶向药物，和其科学逻辑给大家梳理一下。请见下图6.
图6：胆管癌的遗传改变和可能起作用的跨适应症用药
如果针对胆管癌进行基因检测或者蛋白表达水平检测，找到的遗传学改变，对应的跨适应症用药思路如图6，每一个遗传学改变有其对应的药物，有时这些药物需要联合用药。目前来说还没有针对胆囊癌的靶向药物获批，之前开展的临床试验很多对入组患者没有进行遗传突变检测再使用对应的靶向药物，所以数据是不完善的。但是研究者已经着手进行类似的临床试验，即根据遗传学改变招募入组的患者，来观察靶向治疗的疗效。这是值得期待的。
我们检索了很多的文献，但仍没有彻底回答那个问题。即胆囊癌基因检测跨适应症用药是否可行，与胃癌不同，胃癌的很多针对基因突变的靶向治疗临床试验结果是阴性的，那么做基因检测意义不大，但是胆囊癌里还没有这方面的报道，没有完全否定的结论，那么癌度认为这就是值得尝试的，而且也有研究表明Her2等表达量高，靶向药物的有效率确实好很多。不过胆囊癌的遗传学改变要注重对基因突变和蛋白表达都进行检测，即使用测序技术检测可能的基因突变，使用免疫组化检测EGFR、HER2等蛋白的表达情况，因为目前数据显示：在非选择性人群的临床试验里EGFR单抗药物联合化疗可能获得相对高一点的客观响应率。也唯有基因检测和免疫组化结合起来，才能较好地了解遗传突变情况，选择针对性的靶向药物。
参考文献：
1、Jason K. Sicklick, et al., Cancer Metastasis Rev. 2016 Jun;35(2):263-275.
2、Bizama C, et al., Cancer Treat Rev. 2015 Mar;41(3):222-234.
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4、Mislav, et al., Hepatobiliary Surg Nutr 2014;3(5):221-226.
