大部分肺腺的基因突变，都发生在EGFR这个区域，易瑞莎是应对它的神药，一旦失敏，便靠9291力挽狂澜，生命之舟又可以再平顺地航行一段，这是这个圈子里的常识，虽然并不适合每一个人，但十之六七，不外于此。

我写上述这段文字，语境是平淡的，因为这种用药的承接，在今天已司空见惯，患者内心既没多少彷徨，体感也谈不上艰难。

但直到三年前，易瑞莎耐药之后还是一道生死坎，一道让无数人折腰的鬼门关。

易瑞莎之所以耐药，有可能是产生了HER2突变，那么你可以用阿法替尼（2992）；也可能是产生了CMET扩增，你可以用卡博替尼（184）或INC280，但这两部分再加上一些零星的突变，所占的比例都很有限，绝大部分人都堕坠在T790M突变的漩涡中，苦苦挣扎，步入深渊。

C797S顺式突变的由来

曾在“与癌共舞”的论坛上读过一些患者的治疗帖，2014年，9291在草根圈面世前后的景况，给我留下了刻骨铭心的印象。

就在那个春天和夏天，与往年没有区别，病情进展到出现了T790M突变的人，一批一茬地倒了下，许许多多治疗帖，似一座座凌突的悬崖，永远地断壁在那个季节。也就在那个秋天和冬天，因为有了9291，靠它强有力地遏制住T790M突变的疯长，众多已在病床上奄奄一息的生命，又重新站立了起来，一家又一家的治疗帖上“起效了”、“起效了”的声音此起彼伏，处处可闻欢呼雀跃。

记得有年我出差去重庆，住在朝天门的一个高层楼房，向下俯瞰，可看到浩瀚的长江和奔腾的嘉陵江在广袤的水域中汇合，左片无垠的泥黄，右片无垠的草绿，中间一条清晰的分界线向天边伸延，将满目的景象，决绝地割裂成苍凉和温暖的两个世界。

那幅画面，婉如2014年夏秋之交。那条分界线，婉如9291之匙打开了T790M之锁的一瞬间。救命的药，有还是没有，对于一个患者，往往就相差那么短短的半个月，甚至就相差那么短短的一两天，却生死两重天。

但，9291同样耐药。事隔三载，关依旧，坎再垒。

9291之所以耐药，同样有可能是产生了HER2突变，你可以用9291+ 2992 ; 同样有可能是产生了CMET突变，你可以用9291+184/280 ; 同样有可能是产生了一些零星的其他突变，如Kras、Braf、Mapk，所占的比例也都不大。历史是如此的相似，这次，致命的漩涡由原来的T790M，换成了C797S，准确的说，换成了在9291的强大压力下，从侧翼夺路而逃的C797S顺式突变。

C797S顺式突变和反式突变的差别

突变早已耳闻，逃跑之说勉强也能接受，但又何必再冒出个顺式和反式？连名字都弄得这么难懂。

若真要明白什么是顺式和反式，确实不是一两句话就能说清楚的，我在这里尽量用浅白的语言来试作解释，但如果你仍不能理解，不妨将下面的这一段文字直接忽略，只记住顺式、反式这两个拗口的名字即可。

人的新陈代谢，是通过体内细胞的繁殖和消亡来完成的，而一个细胞要一模一样地繁殖出另一个细胞，主要靠细胞核内的23对染色体，虽然23对染色体每对都承载了不同的遗传密码，但一对之中的每两条，却是完全相同的(仅有一对性别染色体中的两条有差异，一条是 XX，另一条是XY)，为便于记忆，你可以把任一对都看成是并排放在一起的、完全相同的两截"麻绳"。

当有染色体内的基因产生了突变时，比如说出现了一个T790M突变，你可以看成是其中的一根麻绳上异常的打了一个结。而再出现了另一个C797S突变时，你可以看成是麻绳上又异常的打了另外一个结。如果这二个异常结打在同一根麻绳上，我们称它为C797S顺式突变 ; 如果这第二个异常结打在并排的另一根麻绳上，我们称它为C797S反式突变。

不要小看这顺式与反式的微小差别，如果是反式，我们用9291 +易瑞莎就可以对付，如果是顺式……，至少在今天，整个世界，无论是东方还是西方，无论是主流医学还是草根一族，都仍然沉默在束手无策的黑暗中徘徊、摸索。

沉默的森林偶尔也会传来吱吱鸟叫，黑暗的江面有时也会闪现点点渔灯。迄今为止，关于抑制顺式突变最有价值的信息披露，出现过两次，且都发布在国际学术界最享有盛誉的《Nature》杂志上。

一次是有关EAI045的。文献表明这种从几千个分子式里筛选出来的合成物，联合爱必妥单抗，让五只带有EGFR/T790M/C797S三重基因突变的小白鼠其中的四只，肿瘤完全消失，即有效率为80%。类似的报道仅此一例，之后再没出现过，而且即便是这篇文章，也没注明C797S的突变是顺式还是反式，更没有任何用在患者身上的安全性和有效性数据。传闻因为副作用太大，试验已暂时中止，总之，结果不了了之。

另一次是有关AP26113的。这款药主要用来应对ALK/EGFR双突变，事实上它对单纯的EGFR突变，效果远远要比易瑞莎和9291逊色得多。发表在《Nature》上的这篇文献却表明，一个意外的发现是，唯有针对EGFR/T790M/C797S这种三重突变，AP26113单药的抑制力是9291的13倍，更是易瑞莎的58倍，而且它与爱必妥联用时，效力又可再提高3倍，一项实验为这些数据提供了有力的支撑，它100%地延长了三重突变携带者的生存期。但令人遗憾的是，试验的肿瘤携带者，仍是小白鼠。同样没有注明是顺式还是反式，同样没有人体临床试验的数据，事情进程的报道，同样也到此戛然而止，失了下文。

构效关系分析（就是药物或其他生理活性物质的化学结构与其生理活性之间的关系）显示，AP26113中的关键成分可以抑制EGFR、T790M和C797S三重突变。由于EGFR单抗爱必妥（西妥西单抗）降低了EGFR表达，AP26113的疗效被大幅提升。这种联合用药方案可能是克服EGFR三重突变的有力武器。

" 白鼠试验" 知识补充

在此处也许应该附录上一些" 白鼠试验" 的小知识。

麻省理工学院的生物学教授，温伯格，曾因发现致癌基因而获得美国国家科学奖。他在著作中写道：" 癌症研究一个最常用的方法，是把人类的某种癌细胞放在试管中培养，然后移植到实验用的小白鼠身上，这种特殊的小白鼠被人为地抑制了若干免疫机制，以便肿瘤细胞的生长，随后一实验人员针对这些移植过来的肿瘤，试用各种药物，其中有效的，就被认为有可能用于治疗人类的癌症疾病，这被称为“临床前模型”。而实际上10多年甚至20多年来，众所周知，这种模型对预测药物在人类治疗癌症中的作用，有效率非常低。"

换句话说，试验中在小白鼠身上有效的药物，绝大多数治不了人体患者身上的癌症。这其中的原因最主要有两个，一是由于培养和移植要进行多种操作，在这过程中癌细胞常常早已变异。二是小白鼠的某些基因确实和人类相似，但癌细胞在两种不同生物的微环境下生长，对药物的反应相差甚远。

故在白鼠试验有效后，还要进行漫长的人体一期、二期、三期临床试验，在其中甄别出不到1~2%的可能性。

为了抑制EGFR突变，研发易瑞莎用了整整十五年，之后歧生出了代表性的基因突变T790M。

为了抑制T790M突变，研发9291用了整整十二年，之后又歧生出了代表性的基因突变C797S顺式。

为了抑制这霍霍夺命的顺式突变，苍天再要我们等待多少年？十年？八年？六年？可命运又给我们留下了多少时间？

文章摘自新浪：https://www.sohu.com/a/211945130_678013

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