什么是PD-1?

PD-1(programmed cell death protein 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。

这是癌症免疫治疗位于2013年度十大科学突破之首。免疫系统识别和摧毁异常细胞的能力可能可以成为阻止癌症发展的一个手段。但是癌症细胞经常有逃避免疫系统的能力。例如肿瘤可以控制某些称为免疫检查点蛋白的功能。免疫检查点蛋白能够减弱免疫反应的强度和时长。这些蛋白通常通过阻止可能会损伤正常细胞以及异常细胞的过度免疫反应从而将免疫反应控制在一个正常的水平。阻断免疫检查点蛋白的功能就像是打开了免疫系统的刹车闸，增强了免疫系统的功能。Opdivo在新加坡是2015年3月批准上市；Keytruda在新加坡是2014年11月批准上市的。

2013年12月19日，Science期刊评选癌症免疫疗法为2013年度最重要的科学突破；
2015年卫计委重大新药创制专项，明确将PD-1、PD-L1及CTLA-4列为重要靶点。申报名单中，中美华世通、中山康方、上海君实、四川大学、复旦大学，都是小公司或学术机构，目前都还在临床前。不过有anti-PD1、anti-PDL1单抗的百济神州却不在名单之列。

癌症免疫疗法可以追溯到上世纪80年代末。当时法国科学家詹姆斯·阿利森发现人体血液内的T细胞表面有一种叫做CTLA-4的分子，它会阻止T细胞全力攻击“入侵者”，起着类似刹车的作用。科学家开始思索：如果“阻击”CTLA-4，那么T细胞受到的束缚会不会被解除进而全力对抗癌细胞呢？直到近10年后的1996年，阿利森才利用小鼠实验证实了这一猜测。
2010年公布的一项临床试验结果表明，接受CTLA-4抗体治疗的黑色素瘤患者平均存活10个月，寿命比没有接受这一治疗的患者延长了4个月，这是第一个可以延长黑色素瘤患者生存期的疗法，医学界为之震惊。

几乎与阿利森同时期，日本京都大学教授本庶佑发现了T细胞上的另一个“刹车”分子—PD-1。涉及该分子的首个临床试验2006年启动，从一小部分患者中得到的初步结果看，抗PD-1疗法具有令人兴奋的应用前景。

PD-1由日本京都大学本庶佑教授于1992年发现。日本药厂小野制药与Medarex公司自2005年合作开发PD-1。

PD-L1由中国科学家陈列平(LiepingChen)教授于1999年发现。他现任美国耶鲁大学医学院免疫生物学和医学系教授、耶鲁癌症中心肿瘤免疫学主任。他的实验室对免疫检验点的共刺激机制作出一系列重要发现，包括PD-L1和4-1BB等。

免疫疗法除了在黑色素瘤、肺癌、和肾癌这些早期适应症之外，在膀胱癌、头颈癌等其它实体瘤也显示一定疗效。虽然这些实体瘤的应答率较低，在10-20%之间，但这些是严重的疾病，几乎没有什么治疗手段，所以任何微小的进展都是值得关注的。但是免疫疗法显然最合适的适应症是黑色素瘤，Nivolizumab和Yervoy的复方组合令88%的患者生存期超过两年，Pembrolizumab也显示相似疗效。免疫疗法在非小细胞肺癌也在小型临床实验中显示生存疗效。现在专家估计免疫疗法的市场总值可达250-350亿美元。

但是，免疫疗法也显示比较严重的副作用，尤其是作为复方组合。根据适应症的不同，免疫疗法需和不同的化疗或靶向疗法组合，而有一些组合看来毒性太大，疗效一般，所以免疫疗法到底能在多少肿瘤起到重要作用还有待观察。另外现在公布的数据多是小型实验的应答率，最后多少能在大型临床实验中转化成生存率还存在不少变数。尤其是现在癌症患者对免疫疗法寄予众望，临床实验可能得允许交叉用药，使生存率的测定复杂起来。最后无进展生存期可能会成为主要的临床终点。

未来十年内免疫疗法将可用于60%晚期癌症的患者治疗，从而形成巨大的市场。研究机构GlobalBusiness Insight预计，2014年细胞疗法（包括细胞免疫疗法在内）市场规模将达到51亿美元，保持30%的年复合增长率。从企业来看，包括罗氏、葛兰素史克、诺华、辉瑞等众多国际药企巨头在内的企业，也已经纷纷将其列入关注的重点；此外，相应的美国企业PluristemTherapeutics、NeoStem、Athersys也已加入这一市场，且部分企业正在向其他地区的市场渗透。PD-1市场的最大份额预计将达到350亿美元一年，百施美施贵宝将与默克、阿斯利康、罗氏和其他公司争相申请FDA批准。

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