蓓萨罗丁 bexarotene

蓓萨罗丁bexarotene (Targretin®)说明书
仅供参考
蓓萨罗丁：	蓓萨罗丁 是一个药物名称，蓓萨罗丁别名有Targretin、蓓萨罗丁。蓓萨罗丁由美国Ligand制药公司研制，蓓萨罗丁2000年1月15日在美国首次上市。蓓萨罗丁用于治疗顽固性和非顽固性皮肤T细胞淋巴瘤 (CTCL)，需要遵医嘱服用蓓萨罗丁。 蓓萨罗丁药物名称 bexarotene 蓓萨罗丁分子式成分 4-[1-（5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基）乙烯基]苯甲酸 蓓萨罗丁制剂规格 蓓萨罗丁为75mg口服明胶软胶囊制剂。
蓓萨罗丁药理毒理：	蓓萨罗丁可选择性激活视黄素类retinoid X receptor亚型（RXRα，RXRβ，RXRγ）。RXR可与多种受体[如维A酸受体（RAR）、维生素D受体、甲状腺素受体，以及过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR）]形成异二聚体。这些受体一旦被激活可控制基因的表达，控制细胞分化和增生。蓓萨罗丁在体外试验中，蓓萨罗丁可抑制某些肿瘤细胞系的生长；蓓萨罗丁在动物模型体内试验中，蓓萨罗丁可诱使乳腺瘤消退。
蓓萨罗丁药物代谢：	蓓萨罗丁在血液中监测出4种代谢产物：6-羟基bexarotene、7-羟基bexarotene、6-氧代bexarotene和7-氧代bexarotene。蓓萨罗丁体外试验表明细胞色素P450 3A4是导致氧化产物产生的主要细胞色素P450并且氧化产物可能葡萄苷酸化。氧化产物在体外视黄酸受体活性测试中仍然有活性，但蓓萨罗丁胶囊任何一种氧化产物对蓓萨罗丁药效和蓓萨罗丁安全性相关的作用都是未知的。
蓓萨罗丁药物消除：	经对Ⅱ型糖尿病患者进行蓓萨罗丁及蓓萨罗丁代谢物肾消除过程的检测，目前认为蓓萨罗丁主要大部分随胆汁消除，蓓萨罗丁基本不随尿液排出。
蓓萨罗丁药代动力学：	蓓萨罗丁口服，蓓萨罗丁约2 h达到最大血浆浓度，蓓萨罗丁半衰期约为7 h，含脂食物增加蓓萨罗丁吸收，较之服用葡萄精溶液，含脂餐后可使蓓萨罗丁300 mg蓓萨罗丁的AUC和Cmax分别提高35 %和48 %；蓓萨罗丁可与血浆蛋白高度结合（>99 %），血浆蛋白与蓓萨罗丁结合机制目前尚未得到解释。器官或组织吸收蓓萨罗丁的问题还未得到评估。
蓓萨罗丁毒副作用：	总的来说，蓓萨罗丁的临床前有害反应是血清甘油三酸酯升高，肝功能异常和肝重量增加，白内障发展，睾丸细管退化，肾上腺肥大和凝血紊乱。蓓萨罗丁这些有害反应是蓓萨罗丁剂量或蓓萨罗丁期间依赖性的，并且除了白内障，蓓萨罗丁其他反应均是可逆的。 口服蓓萨罗丁最普遍的蓓萨罗丁有害反应是蓓萨罗丁剂量依赖性高三酸甘油酯血症（79-80 %患者），高胆固醇血症（32-62 %）和甲状腺功能减退（29-53 %）。同样有报道急性胰腺炎（0.7-3 %），蓓萨罗丁其他有害反应包括肝酶升高（4 %），头痛（30 %）和白细胞减少症（17-47 %）。 蓓萨罗丁能降低血液促甲状腺激素含量和游离甲状腺素含量，因此蓓萨罗丁能引起中枢性甲状腺功能减退。蓓萨罗丁这种抑制作用的程度与蓓萨罗丁用药剂量成正比，并且蓓萨罗丁对有IFN治疗史的病人，蓓萨罗丁该抑制作用会加强。服用蓓萨罗丁的病人具有低促甲状腺激素（TSH）水平和低甲状腺素（T4）水平，因此蓓萨罗丁治疗时应根据监测到血液游离T4水平指导病人服用左旋甲状腺素。蓓萨罗丁这些不良症状和蓓萨罗丁实验室不良反应伴随蓓萨罗丁停药而消失。蓓萨罗丁治疗开始后不久就会产生显著的高三酸甘油酯血症，因此应启动双周监测直到服用阿托伐他汀或菲诺贝酯或二者合用，使病人血脂稳定。吉非贝齐能增加血液中蓓萨罗丁浓度从而加重高三酸甘油酯血症因此禁止使用
蓓萨罗丁临床评价：	蓓萨罗丁在美国加拿大欧洲澳大利亚，共152个重症和早期阶段CTCL患者中进行蓓萨罗丁两项多中心，开放性，历史控制的临床研究。重症疾病患者对至少1种前期全身疗法耐药（一般为两种，前期耐药疗法数目范围为1-6种），并且前期一般接受过5种（范围为1-11种）全身，放射的，和/或局部疗法。早期疾病患者是光敏的，患有顽固性疾病，或者达到了6个月至少两种前期疗法的响应最高峰。入选的病人接受过疗法（全身的，放射性，和/或局部的）数目中间值为3.5种（范围为2-12）。 蓓萨罗丁两项临床研究在152名患者中进行，其中102人对至少1种前期全身疗法耐药，90人为重症疾病患者，12人为早期疾病患者。这就是Targretin®；胶囊指标的患者群。 患者首先接受起始蓓萨罗丁剂量为650 mg/m2/day，随后降低蓓萨罗丁起始剂量到500 mg/m2/day，这两种蓓萨罗丁起始剂量均未产生耐药，接着蓓萨罗丁起始剂量降低到蓓萨罗丁300 mg/m2/day，但是蓓萨罗丁1名患者在蓓萨罗丁8周或蓓萨罗丁更长期间治疗时产生蓓萨罗丁耐药反应，因此蓓萨罗丁剂量增加到蓓萨罗丁400 mg/m2/day。 肿瘤反应在2种研究中使用标准损伤疾病严重程度混合判定法（Composite Assessment of Index Lesion Disease Severity,CA）通过观察多达5种标准损伤进行评估。终点基于红斑，鳞状皮肤，斑点高度，色素减退或色素沉着，患病皮肤面积这5种标准伤害程度总合进行判定。在响应判定中也考虑了存在或不存在皮肤肿瘤和皮肤外疾病因素。 所有肿瘤响应要求在至少两项超过4周的独立判定得到确认。部分响应的定义为至少50 %标准损伤未加重，或新的皮肤肿瘤未发展。一个完整临床响应要求所有疾病症状完全消失，但不要求活组织监测确认。蓓萨罗丁起始剂量为蓓萨罗丁300 mg/m2/day时，1/62（1.6 %）的病人产生完全临床肿瘤响应，19/62（30 %）的病人产生部分肿瘤响应。在20名产生肿瘤响应的患者超过21周的中间观察期中复发率（25 %CA增加或疾病其他方面加重）为6/20（30 %），并且肿瘤响应中间值为达到标准。
蓓萨罗丁适 应 证：	蓓萨罗丁口服治疗顽固性和非顽固性CTCL患者皮肤表面症状，及蓓萨罗丁其他疗法治疗后持续性皮肤疾病带来的表皮症状。
蓓萨罗丁不良反应：	蓓萨罗丁的多数不良反应与蓓萨罗丁剂量有关，使用蓓萨罗丁后大部分病人会出现高甘油三酯血症、高胆固醇血症及高密度脂蛋白水平低下，蓓萨罗丁通常需要对症治疗或减少蓓萨罗丁的用药剂量；此外，蓓萨罗丁尚易发生中枢性甲状腺机能减退并需要治疗，还常发生头痛、虚弱、白细胞减少、贫血、感染、皮疹、光敏反应和脱发。临床研究中约30%的病人停药蓓萨罗丁；亦有转氨酶升高、致命性胰腺炎和致命性胆汁郁积的报道。
蓓萨罗丁用法用量：	蓓萨罗丁治疗皮肤T-细胞淋巴瘤的蓓萨罗丁推荐剂量为一日蓓萨罗丁300mg/m2，蓓萨罗丁与食物同服；若蓓萨罗丁8周后尚未见蓓萨罗丁疗效，则可增加蓓萨罗丁剂量至一日蓓萨罗丁400mg/m2，蓓萨罗丁最佳治疗时间目前尚未确定。
蓓萨罗丁注意事项：	蓓萨罗丁可对胎儿造成伤害，故孕妇禁用蓓萨罗丁。 蓓萨罗丁在动物试验中蓓萨罗丁可致睾丸萎缩。 蓓萨罗丁理论上与P450 3A4诱导剂或抑制剂可发生相互作用；已发现经P450 3A4代谢的吉非贝齐（gemfibrozil）可升高蓓萨罗丁血浆浓度，这至少部分归因于吉非贝剂能抑制细胞色素P4503A4；蓓萨罗丁与胰岛素、磺酰脲类、二甲双胍、曹格列奈或噻唑烷二酮（格列酮）类药物合用时可致低血糖。由于蓓萨罗丁是一种VA衍生物，蓓萨罗丁与VA合用可增加蓓萨罗丁药物的毒性作用。 对蓓萨罗丁或蓓萨罗丁的其他成分过敏者禁用蓓萨罗丁。